化学遗传学技术的原理

化学遗传学是用遗传学方法对一些生物大分子进行改造，使其能和先前无法识别的小分子进行相互作用，从而调控神经细胞的活动，例如DREADDs（designer receptors exclusively activated by designer drugs，只由特定药物激活的受体）。

DREADDs是一种基于G蛋白偶联受体所改造的化学遗传学平台，通过将不同的G蛋白偶联受体进行改造，让它能传递人工合成的蛋白质，修改后的受体只能由人工合成的特殊化合物来激活或者抑制，并激活相应的GPCR信号通路，从而引发细胞不同的兴奋性变化。

其中，由氯氮平N氧化物（clozapine-N-oxide，CNO）激活的DREADDs，能选择性地作用于不同的GPCR级联反应，包括激活Gq、Gi、Gs、Golf和β-arrestin，其中Gq-DREADD和Gi-DREADD应用较为广泛。

在正常生理条件下，人毒蕈碱型乙酰胆碱受体亚型M3（hM3）能与内源性神经递质乙酰胆碱（Ach）结合，然后与Gq类的G蛋白偶联受体耦合，参与Gq类信号通路。人毒蕈碱型乙酰胆碱受体亚型M4（hM4）与乙酰胆碱（Ach）结合后与Gi类的G蛋白偶联受体耦合发挥作用，参与Gi类信号通路。

然而，当将hM3与hM4上的两个保守位点A5.46G和Y3.33C突变后（上图中红色叉号表示），两者均不再与乙酰胆碱结合，而是能与外源添加的CNO高效结合。在CNO刺激下，HM3Dq起到激发神经元的作用，hM4Di则导致神经元的抑制。我们把突变之后的受体称之为hM3Dq和hM4Di。

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