首页分享一种依达拉奉的药物组合物及其制备方法

一种依达拉奉的药物组合物及其制备方法

来源：花匠小妙招时间：2025-11-10 19:09

一种依达拉奉的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物技术领域，具体地说，涉及一种依达拉奉的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 依达拉奉(Edaravone)为R比唑啉酮衍生物中的一种，化学名为3_甲基_1_苯基_2_ P比挫啉-5-酮，分子是为CiqHiqN2〇,结构式如下：
[0004] 由日本三菱东京制药公司首先开发，2001年4月在日本被医疗劳动福利部批准临床使用，商品名为Radicut。该药在日本上市剂型为水针剂，规格为20mL: 30mg，辅料使用亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸，通常使用剂量为20mg每日2次，溶于生理盐水或其他稀释液中静脉滴注，一般连续使用不超过14天。
[0005] 依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA) 是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。临床前研究提示，大鼠在缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
[0006] 由于依达拉奉主环是五元环的酮，羰基与N相邻，2号位的N连着不饱和键，因此这个分子结构很不稳定，遇到氧就会被氧化失去活性，同时易产生高分子杂质，对人体造成伤害。此外，因为结构中没有羟基、羧基等亲水基团，且甲基与苯基难溶于水，因此长时间的溶解过程会加剧氧化作用造成不稳定性。对此，目前常用的方法是在制备过程中全程氮气保护，最大限度降低氧对依达拉奉稳定性的影响，同时添加亚硫酸氢钠和盐酸半胱氨酸等抗氧剂防止依达拉奉氧化，但抗氧化剂如亚硫酸氢钠自身被氧化后会产生亚硫酸盐对人体造成危害。
[0007] 申请号为201310035122. X的中国发明专利公开了一种不加抗氧化剂的依达拉奉注射液及其制备方法，该发明采用的方法是使用强质子酸(盐酸、硫酸、硝酸、磷酸）降低溶液pH来加速依达拉奉的溶解。但由于采用的强质子酸本身具有氧化性，可能会导致溶解过程中药物的不稳定性。
[0008] 申请号为201310380519.2的中国发明专利公开了一种依达拉奉药物组合物，该发明使用有机酸（枸橼酸、L-谷氨酸)作为抗氧化剂，代替了可能对人体产生危害的亚硫酸盐抗氧化剂。但该药物组合物的长期稳定性可能存在问题。
[0009] 申请号为201110220131.7的中国发明专利公开了一种供注射用依达拉奉药物组合物及其制备方法，该发明采用硫代双乙醇作为抗氧化剂来提高药物组合物的稳定性。但依达拉奉药物组合物水针剂为偏酸性环境，而硫代双乙醇在酸性环境下不稳定，因此也不是理想的抗氧化剂选择。
[0010] 为解决上述问题，特提出本发明。

【发明内容】

[0011] 本发明的目的在于克服现有的技术缺陷，提供一种稳定性更好，药效更优异的依达拉奉药物组合物。
[0012] 为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
[0013] -种依达拉奉的药物组合物，其中，所述的药物组合物为注射用水针剂，其组成包括：依达拉奉 1.5mg/nil_. 茶多酿 0.5~丨.0 m g/ttiL
[0014] 排 H C 丨.0 ~2.0mg/mL. !人j :f哼 0,07~0.2mL/mL
[0015] 优选，所述的注射用水针剂的组成包括：
[0016] 依达拉 f 1.5mg/mL 茶多酚 0.7~1. Omg/mL
[0017] 维? C 1.5 ~Z-OnifniL 丙二醇 0,0:8 ~〇,2mL/mL
[0018] 更优选，所述的注射用水针剂的组成包括：依达彳1.5mg/mL 茶名吩 ! .Omg/rnL
[0019] 维生素 C 1.5m：g/mL 丙二醇. 0.0 8 ~0.丨 m L./tn L
[0020] 茶多酚是茶叶中所含的一类多羟基类化合物，主要化学成分为儿茶素类(黄烷醇类）、黄酮及黄酮醇类等化合物的复合体，具有较强的抗氧化作用和清除自由基作用。其中儿茶素类化合物为茶多酚的主体成分，尤其是酯型儿茶素 EGCG还原性甚至可达L-异坏血酸的100倍。主要的儿茶素化合物当中，抗氧化能力为EGCG>EGC>ECG>EC>BHA，且抗氧化性能随温度的升高而增强。
[0021] 本发明意外地发现，在处方中加入一定量的茶多酚和维生素 C，会在抗氧化性上产生协同作用，使依达拉奉药物组合物注射液具有优异的稳定性。同时由于茶多酚具有较强的清除自由基的能力，可以增强依达拉奉的药效，更好地保护脑神经。
[0022]本发明所述的药物组合物还包括pH调节剂，其中，所述pH调节剂为磷酸二氢钠和氢氧化钠，通过加入适量的pH调节剂控制所述注射用水针剂的pH值在3.5~5.0之间。
[0023]本发明还提出了一种依达拉奉的药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
[0024] (1)在氮气保护条件下，取丙二醇与注射用水进行搅拌混合，加热至60~80°C，液体中残氧量低于2ppm;
[0025] (2)在氮气保护条件下，另取茶多酚和维生素 C，加注射用水充分溶解；
[0026] (3)在氮气保护条件下，在步骤（1)的丙二醇与水的混合溶液中缓缓加入步骤(2) 的茶多酚和维生素 C水溶液，同时加入依达拉奉，充分搅拌至全部溶解；
[0027] (4)在氮气保护条件下，在步骤(3)的混合溶液中加入重量比为0.1~0.3 %针用活性炭搅拌均匀，静置15分钟后用微孔滤膜过滤除炭；
[0028] (5)在氮气保护条件下，用磷酸氢二钠和氢氧化钠调节步骤(4)中滤液的pH值至 3.0~5.0，补充注射用水至全量；
[0029] (6)在氮气保护条件下，用0.22μπι微孔滤膜对步骤(5)的溶液进行过滤；
[0030] (7)充氮灌封于安瓿瓶后，进行热压灭菌。
[0031]上述制备方法中，步骤(1)所述的加热温度为70~80°C。
[0032] 步骤(3)中所述的依达拉奉的平均粒径为5~20μηι，优选15μηι，由于依达拉奉本身在水中溶解性较低，因此采用平均粒径较小的原料药有利于溶解。
[0033]步骤(4)中所述的针用活性炭的重量比优选为0.2%。
[0034] 步骤(5)中所述的pH值优选为3 · 5~4.5。
[0035] 步骤(7中所述的热压灭菌温度为121°C，灭菌时间15~30分钟，优选15分钟，由于依达拉奉容易被氧化的性质，灭菌时间不宜过长。
[0036] 与现有技术相比，本发明的依达拉奉药物组合物注射液具有更好的稳定性和更好的药效。
【具体实施方式】
[0037] 以下为本发明的【具体实施方式】，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
[0038] 首先对本发明的依达拉奉药物组合物进行处方筛选实验，选用相同含量的依达拉奉(1.5mg/mL)、丙二醇(0.1mL/mL)和不同浓度的茶多酚、维生素 C组成处方进行溶液外观与相关物质的测定来确定成分的优选范围，按照
【发明内容】
中的制备方法进行，测试结果见表1 和表2:
[0039] 表1处方筛选茶多酚浓度实验结果
[0040]
[0042] 由表1可知，茶多酚浓度在0.1~0.4mg/mL范围时相关物质检测含量较高，不符合质量标准的要求，茶多酚浓度在1.1~2.Omg/mL范围时相关物质下降程度不明显，且溶液颜色由无色转为淡暗黄色，不符合质量标准的要求，因此选择0.5~1. Omg/mL为茶多酚的优选浓度范围。
[0043] 表2处方筛选维生素 C浓度实验结果
[0045] 由表2可知，维生素 C浓度在0.2~0.9mg/mL范围时相关物质检测含量较高，不符合质量标准的要求，维生素 C浓度在2.1~3.Omg/mL范围时相关物质下降程度不明显，且溶液中出现少量白色微粒，不符合质量标准的要求，因此选择1.0~2. Omg/mL为维生素 C的优选浓度范围。
[0046] 综上所述，实施例选择的茶多酸的浓度范围是0.5~1 .Omg/mL，选择的维生素 C的浓度范围是1.0~2. Omg/mL。
[0047] 实施例1
[0048] 处方：依达拉奉 1.5g 茶多酚 0.5g
[0049] 维生素 C l.Og 丙二醇 70mL pH调节剂适量
[0050] 注射用水加至lOOOmL
[0051] 制备工艺：
[0052] (1)在氮气保护条件下，取处方量的丙二醇与70%~80%处方量的注射用水进行搅拌混合，加热至60°C，液体中残氧量低于2ppm;
[0053] (2)在氮气保护条件下，另取处方量的茶多酚和维生素 C，加注射用水充分溶解；
[0054] (3)在氮气保护条件下，在步骤（1)的丙二醇与水的混合溶液中缓缓加入步骤(2) 的茶多酚和维生素 C水溶液，同时加入平均粒径20μπι的处方量的依达拉奉，充分搅拌至全部溶解；
[0055] (4)在氮气保护条件下，在步骤(3)的混合溶液中加入0.1%针用活性炭搅拌均匀，静置15分钟后用微孔滤膜过滤除炭；
[0056] (5)在氮气保护条件下，用磷酸氢二钠和氢氧化钠调节步骤(4)中滤液的pH值至 3.5，补充注射用水至处方量；
[0057] (6)在氮气保护条件下，用0.22μπι微孔滤膜对步骤(5)的溶液进行过滤；
[0058] (7)充氮灌封于安瓿瓶后，设定温度121°C进行热压灭菌30min得成品。
[0059] 实施例2
[0060] 处方：依达拉奉 1 5g 茶多酚 l.Og 维生素 C l.Og
[0061] 丙二醇 80mL pH调节剂适量：注射用水加至lOOOniL [0062] 制备工艺：