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一种合成白蜡树精苷的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410697913.3 (22)申请日 2014.11.28 C07H 17/075(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人长春理工大学地址 130022 吉林省长春市朝阳区卫星路 7989 号长春理工生命科学院 (72)发明人陈玉娟于源华王巍钟子涛夏青 (74)专利代理机构长春众益专利商标事务所 ( 普通合伙 ) 22211 代理人纪尚 (54) 发明名称一种合成白蜡树精苷的方法 (57) 摘要一种合成白蜡树精苷的方法，属于有机化合物合成工艺技术领域，其方法的合成路线，（。

2、A） 2,6- 二甲氧 -1,4- 对苯醌 2,6- 二甲氧基对苯二酚；（B） 2,6- 二甲氧基对苯二酚 1,3- 二甲氧基-2,5-二苄氧基苯；（C） 1,3-二甲氧基-2,5-二苄氧基苯 2,4- 二甲氧基 -3,6- 二苄氧基苯甲醛；（D） 2,4- 二甲氧基 -3,6- 二苄氧基苯甲醛 2,4二甲氧基-3,6二羟基苯甲醛；（E） 2,4二甲氧基 -3,6 二羟基苯甲醛白蜡树精；（F）白蜡树精白蜡树精苷。有益效果是：随着植物资源的减少，从水曲柳树皮或者树叶中提取白蜡树精苷，难以满足市场的需求。而本发明解决了市场大量需求的问题，香豆素类化合物分子量较。

3、小，合成相对简单，生物利用度高。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书4页附图1页 (10)申请公布号 CN 104447916 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104447916 A 1/1 页 2 1. 一种合成白蜡树精苷的方法，其方法是：（A） 2,6 - 二甲氧 -1,4- 对苯醌 2,6- 二甲氧基对苯二酚；（B） 2,6- 二甲氧基对苯二酚 1,3- 二甲氧基 -2,5 - 二苄氧基苯；（C） 1,3- 二甲氧基 -2,5 - 二苄氧基苯 2,4 - 二甲氧基 -3,6 。

4、- 二苄氧基苯甲醛；（D） 2,4 - 二甲氧基 -3,6 - 二苄氧基苯甲醛 2,4 二甲氧基 -3,6 二羟基苯甲醛；（E） 2,4 二甲氧基 -3,6 二羟基苯甲醛白蜡树精；（F）白蜡树精白蜡树精苷。 2. 如权利要求 1 所述的一种合成白蜡树精苷的方法，其方法是：（A）强还原剂如连二亚硫酸钠 Na2S2O4，为 2,6 - 二甲氧 -1,4- 对苯醌的 1 2 倍摩尔量；反应体系溶剂为乙酸乙酯，加入量以M:V比为2,6 - 二甲氧-1,4-对苯醌的515倍，温度为 15 35 ；（B）用溴化苄进行苄基化反应，加入量为化合物 1 的 2 6 倍摩尔。

5、量，催化剂为碳酸钾 K2CO3，加入量为化合物 1 的 2 6 倍摩尔量；溶剂为 DMF 或丙酮或四氯化碳或氯仿，加入量以 M:V 比为化合物 1 的 5 15 倍，温度为 50 80，反应时间为 12-36h ；（C）先加入1020倍摩尔量的二甲基甲酰胺DMF和26倍摩尔量的三氯氧磷POCl3，然后向反应体系中加入 B 步骤后反应底物，最后加入用 3 6 倍体积的水溶解的 1 4 倍摩尔量的 NaOH 搅拌 0.5 3h，温度为 15 35 ；（D）用 Pd/C 催化加氢还原，加入量为 C 步骤后反应底物的质量的 0.51.5 倍，溶剂为无水乙醇，加入。

6、量以M:V比为C步骤后反应底物的13倍，氢气压力为37bar，温度 30 70 ；（E）与甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应，加入量为 D 步骤后反应底物的 1 3 倍摩尔量；溶剂为 N， N 二乙基苯胺，加入量以 M:V 比为 D 步骤后反应底物的 15 30 倍，温度为 150 250，反应时间为 1 8h ；（F）与 2， 3， 4， 6- 四乙酰溴代 -b- 吡喃葡萄糖进行糖苷化反应，加入量为 E 步骤后反应底物的 1 4 倍摩尔量；溶剂为二氯甲烷，加入量以 M:V 比为 E 步骤后反应底物的 10 30 倍，催化剂为三甲硅基三氟甲磺酸脂 TMSOTF 。

7、或三氟化硼乙醚，加入量为 E 步骤后反应底物的 0.1 1.5 倍摩尔量，冰浴反应 1 8h。权利要求书 CN 104447916 A 2 1/4 页 3 一种合成白蜡树精苷的方法技术领域 0001 本发明属于有机化合物合成工艺技术领域。背景技术 0002 白蜡树精苷属于简单香豆素类化合物，香豆素类化合物是邻羟基桂皮酸的内酯，具有芳香气味。该类化合物的母核结构有简单香豆素类、呋喃香豆素类、吡喃香豆素类三种类型，是生药中的一类重要的活性成分；广泛分布于植物界中 , 特别是在被子植物如木犀科、伞形科、芸香科、豆科、菊科、瑞香科等科中多见；具有抗艾。

8、滋病、抗肿瘤、抗氧化、抗微生物、降压、抗辐射等多方面的生物活性。目前，香豆素类化合物都是从植物界中提取，而自然界中的白蜡树精苷主要存在于木犀科岑属植物中，如水曲柳（Fraxinus mandshurica Rupr.）、欧梣（Fraxinus excelsior L.）、日本白蜡树（Fraxinus japonica Blume）等。目前植物资源日趋减少，其中水曲柳已经成为国家二级保护植物，随着植物资源的减少，从水曲柳树皮或者树叶中提取白蜡树精苷，难以满足市场的需求。香豆素类化合物分子量较小，合成相对简单，生物利用度高，近年来已成为国内。

9、外许多药学工作者的研究重点。合成了许多种香豆素类化合物，例如：彭艳红合成了吡咯类香豆素，王鹏飞等人合成了吡唑并吡啶类香豆素，饶艳旋等人采用维蒂希反应合成了简单的香豆（7- 羟基 -3- 乙酮基香豆素等）。合成香豆素的方法很多，其中以饶艳旋等人采用维蒂希反应得到的产物与白蜡树精苷的母核的结构最接近，但由于白蜡树精苷分子中 5、 6、 7 三取代的作用，采用维蒂希反应不能合成白蜡树精苷。发明内容 0003 本发明的目的是：提供一种合成白蜡树精苷的方法，它以 2,6 - 二甲氧 -1,4- 对苯醌为初始原料合成白蜡树精苷。 0004 本发明的方法是：合成路。

10、线（A） 2,6 - 二甲氧 -1,4- 对苯醌 2,6- 二甲氧基对苯二酚；（B） 2,6- 二甲氧基对苯二酚 1,3- 二甲氧基 -2,5 - 二苄氧基苯；（C） 1,3- 二甲氧基 -2,5 - 二苄氧基苯 2,4 - 二甲氧基 -3,6 - 二苄氧基苯甲醛；（D） 2,4 - 二甲氧基 -3,6 - 二苄氧基苯甲醛 2,4 二甲氧基 -3,6 二羟基苯甲醛；（E） 2,4 二甲氧基 -3,6 二羟基苯甲醛白蜡树精；（F）白蜡树精白蜡树精苷。 0005 具体反应的条件 A ：强还原剂如连二亚硫酸钠（Na2S2O4），为 2,6 - 二甲氧 -1,4- 对苯。

11、醌的 1 2 倍摩尔量；反应体系溶剂为乙酸乙酯，加入量为 2,6 - 二甲氧 -1,4- 对苯醌的 5 15 倍（M:V ；单位： g: mL），温度为 15 35。 0006 B ：用溴化苄进行苄基化反应，加入量为化合物1的26倍摩尔量，催化剂为碳酸钾（K2CO3），加入量为化合物 1 的 2 6 倍摩尔量；溶剂为 DMF 或丙酮或四氯化碳或氯仿，加说明书 CN 104447916 A 3 2/4 页 4 入量为化合物 1 的 5 15 倍（M:V ；单位： g: mL），温度为 50 80，反应时间为 12-36h。 0007 C 。

12、：先加入 10 20 倍摩尔量的二甲基甲酰胺（DMF）和 2 6 倍摩尔量的三氯氧磷（POCl3），然后向反应体系中加入底物，最后加入 1 4 倍摩尔量的 NaOH（用 3 6 倍体积的水溶解）搅拌 0.5 3h，温度为 15 35。 0008 D ：用Pd/C催化加氢还原，加入量为底物的质量的0.51.5倍，溶剂为无水乙醇，加入量为底物的 1 3 倍（M:V ；单位： g: mL），氢气压力为 3 7bar，温度 30 70。 0009 E ：与甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦反应，加入量为底物的 1 3 倍摩尔量；溶剂为 N， N二乙基苯胺，加入。

13、量为底物的1530倍（M:V ；单位： g: mL），温度为150250，反应时间为 1 8h。 0010 F ：与2， 3， 4， 6-四乙酰溴代-b-吡喃葡萄糖进行糖苷化反应，加入量为底物的1 4 倍摩尔量；溶剂为二氯甲烷，加入量为底物的 10 30 倍（M:V ；单位： g: mL），催化剂为三甲硅基三氟甲磺酸脂（TMSOTF）或三氟化硼乙醚，加入量为底物的 0.1 1.5 倍摩尔量，冰浴反应 1 8h。 0011 本发明的有益效果是：随着植物资源的减少，从水曲柳树皮或者树叶中提取白蜡树精苷，难以满足市场的需求。而本发明解决了市场。

14、大量需求的问题，香豆素类化合物分子量较小，合成相对简单，生物利用度高。 0012 无论天然的白蜡树精苷或通过本发明的白蜡树精苷都具有抗紫外线作用，可以作为防晒剂应用于护肤品中，可以制成霜剂、乳剂、面膜、爽肤水、护肤水、软膏、油剂、凝胶、气雾剂、溶液剂、或涂膜剂等各类剂型。 0013 白蜡树精苷对大豆幼苗紫外线胁迫的影响对大豆幼苗进行人工紫外线辐射处理，对大豆幼苗进行喷洒高（35.1mg/mL）、低（3.51mg/mL）不同浓度的白蜡树精苷溶液，对培育两周的大豆幼苗进行株高和叶片面积测定，评价白蜡树精苷对大豆幼苗的紫外胁迫的保护作用，结果。

15、见图 2 和图 3。各组大豆的株高见图 2，从表中可以看出，紫外辐射对大豆幼苗的生长抑制作用非常显著：与阴性对照组比，紫外辐射使得大豆幼苗平均高度下降了 44.7%。在紫外辐射下，喷洒白蜡树精苷溶液的大豆幼苗的株高明显高于阳性对照组（高、低浓度组分别是阳性对照组的 1.61 和 1.43 倍）。 0014 各组大豆叶片的面积大小见图 3，从表中可以看出，紫外辐射对大豆幼苗的叶片的生长发育也有显著地抑制作用。紫外辐射使得大豆幼苗的叶片面积平均缩小了一半，而喷洒白蜡树精苷溶液的大豆幼苗的叶片大小明显大于阳性对照组（高、低浓度组分别是阳性对照组的 1.86 和。

16、 1.74 倍）。 0015 白蜡树精苷对紫外损伤人皮肤成纤维细胞的保护作用采用胶滴法在六孔板中培养人皮肤成纤维细胞，在培养基中加入白蜡树精苷，观察人皮肤成纤维细胞形态并测定其活性，紫外灯下每天照射 10min，培养 3 天后，中性红染色， 10% 甲醛溶液固定， MHF-V501 （MORITEX）图像分析系统通过倒置显微镜对胶滴中细胞的染色情况进行扫描计数分析，测定各组人皮肤成纤维细胞的存活率，其中阴性对照组在开始处理时染色的测定值的均值为 27.64 ；培养 3 天后，正常培养测定的均值是 105.39，紫外照射组测定均值是 33.01，培养基中加入白。

17、蜡树精苷并紫外照射组测定均值是 76.43（见图 4）。结果表明培养基中加了白蜡树精苷的胶滴中人成纤维细胞的平均数量明显高于不加白蜡树精苷胶滴中的细胞，说明白蜡树精苷具有保护人皮肤成纤维细胞抵抗紫外损伤的作用。说明书 CN 104447916 A 4 3/4 页 5 附图说明 0016 图 1 是本发明合成路线图；图 2 是白蜡树精苷对紫外辐射下大豆幼苗株高的影响对比表；图 3 是白蜡树精苷对紫外辐射下大豆叶片面积的影响对比表；图 4 是各组人皮肤成纤维细胞图像分析结果图。具体实施方式 0017 实施例 1 化合物 1 的合成：取 2,6 - 二甲氧 -1,4-。

18、对苯醌 1000g 置于 10L 的反应器中，用既具有强还原性，又具有强氧化性的连二亚硫酸钠（Na2S2O4）还原，溶剂为乙酸乙酯，室温搅拌 40 分钟。待反应完成，缓慢加入等体积的水，搅拌，收集乙酸乙酯层，减压回收乙酸乙酯，残余物用少量水洗净，乙酸乙酯进行重结晶，抽滤，得到固体经鉴定为图一中的化合物 1 （2,6- 二甲氧基对苯二酚） 851g，收率为 84.1%。 0018 化合物 1 ESI-MS m/s ： 169.1 M-H+，分子式 C8H10O4。 0019 化合物 2 的合成：取化合物 1（800g）于反应器中，加入苄溴 2763g，。

19、碳酸钾（K2CO3） 2230g，溶剂为丙酮，加热回流 24h。缓慢加入 2 倍体积的水，搅拌，静置 2 小时，抽滤，用丙酮重结晶，抽滤，得到固体经鉴定为图 1 中的化合物 2 （1,3- 二甲氧基 -2,5 - 二苄氧基苯） 1419g，收率为 86.2%。 0020 化合物2 ESI-MS m/s ： 351.1 M+H+，分子式C22H22O4， 1H-NMR (CDCl 3 ) ： 3.79 (s， 3H， OCH3 )， 4.92 (s， 2H， OCH2Ar)， 5.05 (s， 2H， OCH2Ar)， 6.25(s， 2H， CHAr )， 7.28-。

20、7.47 (m， 10H， CHAr )。13C-NMR(CDCl3) ： 56.1 (OCH3 )， 70.7(OCH2Ar)， 75.1 (OCH2Ar)， 93.7 (Ar 3-C， 5-C)， 128.6(Ar 1-C)， 152.9(Ar 2-C， 6-C) ， 151.2(Ar 4-C) ；单取代苯环的碳信号： 127.1 ， 127.4， 127.8， 128.1， 128.3， 128.2， 136.6， 136.7。 0021 化合物3的合成：取POCl3 1576g加入到二甲基甲酰胺（DMF） 3757g中，搅拌10min，接着加入化合物 2 （1200g）。

21、，室温搅拌 16h，将反应物冷却至 0，然后加入 NaOH 溶液（274g 溶于 1500ml 水中），搅拌，室温静置 1h。将反应物用 1500mL 乙酸乙酯萃取 3 次，合并乙酸乙酯层，用酸水（PH=1）洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到黄色油状物，经鉴定为图 1 中的化合物 3（2,4 - 二甲氧基 -3,6 - 二苄氧基苯甲醛） 1048g，收率为 80.9%。 0022 化合物 3 ESI-MS m/s ： 379.1 M+H+，分子式 C23H22O5， 1H-NMR (CDCl 3 ) ： 3.81 (s， 3H， OC。

22、H3 ) ； 3.93 (s， 3H， OCH3 ) ； 4.93 (s， 2H， OCH2Ar) ； 5.06 (s， 2H， OCH2Ar) ； 6.30(s， 1H， CHAr ) ； 7.28-7.47 (m， 10H， CHAr ) ； 10.39 (s， 1H， CHO)。13C-NMR(CDCl3) ： 56.1 (OCH3 ) ； 61.3(OCH3 ) ； 70.8(OCH2Ar) ； 75.1 (OCH2Ar) ； 92.6 (Ar 5-C) ； 110.2(Ar 1-C) ；单取代苯环的碳信号： 127.1， 127.5 ； 127.9 ； 128.1 ；。

23、 128.2 ； 128.5 ； 134.2 ； 136.7 ； 137.1 ； 155.5 ； 157.3 ； 158.7 ； 188.9 (CHO)。 0023 化合物 4 的合成：取化合物 3（900g）溶于 1000ml 无水乙醇和 600g Pd-C，将混合物在氢气（4.5bar）下于 50搅拌 3h。将混合物过滤，减压干燥，环己烷重结晶，得到产物 458g，收率为 97.3%，经鉴定为图一中的化合物 4（2,4 二甲氧基 -3,6 二羟基苯甲醛）。说明书 CN 104447916 A 5 4/4 页 6 0024 化合物4 Mp. 126-127；。

24、ESI-MS m/s ： 199.1 M+H+； 1H-NMR (CDCl 3 ) ： 3.91 (s， 3H， OCH3 )， 4.01 (s， 3H， OCH3 )， 5.08 (s， 1H， OH)， 6.21 (s， 1H， CHAr )， 10.04 (s， 1H， CHO)， 11.88 (s， 1H， OH) ； 13C-NMR (CDCl 3 ) ： 56.3 (OCH3)， 61.7 (OCH3 )， 94.6 (Ar 5-C )， 108.2(Ar 1-C )， 130.3(Ar 3-C )， 147.5 (Ar 2-C )， 155.3 (Ar 4-C )， 157.9(。

25、Ar 6-C )， 192.1(CHO)。 0025 合物 5 的合成：取化合物 4（400g）和甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦（674g），加 N， N 二乙基苯胺 3000g， 220加热回流 4h，减压回收溶剂，残余物用乙醇溶解，上硅胶柱分离，洗脱液为乙酸乙酯 - 环己烷 - 甲醇（5:5:1），收集洗脱液，经 TLC 检测，合并相同的馏分，得到固体化合物 5 274g，收率为 61.2%，经鉴定为图 1 中的白蜡树精。 0026 化合物 5 mp. 171 172。 TLC 薄层板置紫外灯下 (365 nm) 显弱黄色荧光，异羟肟酸铁反应阳性， Fe。

26、Cl3 反应阳性 ( 墨绿色 ) 。 ESI-MS m/s: 223.1 M+H+，分子式 C11H10O5。1H-NMR (DMSO-d6) : 9. 04 (1H， brs， OH) ， 7.97(1H， d， 4-H)， 6.82(1H， s， 8-H)， 6.30(1H， d， 3-H) ， 3.83(3H， s， -OCH3 )， 3. 80 (3H， s， -OCH3) ； 13C-NMR (DMSO-d 6) ： 160.9(2-C) ， 153.3(7-C) ， 148.2 (9-C)， 143.1(5-C) ， 139.5(4-C) ， 136.1(6-C)， 112.5。

27、(3-C)， 107.2 (10-C) ， 95.8(8-C) ， 61.7(-OCH3 ) ， 57.1(-OCH3) 。 0027 化合物 6 的合成：取化合物 5（200g）加入 2， 3， 4， 6- 四乙酰溴代 -b- 吡喃葡萄糖（740g），溶剂为二氯甲烷，催化剂为 TMSOTF，冰浴反应 4h，保证反应体系无水。待反应完成，减压回收有机溶剂，残余物加入 5000mL 的水，用 5000mL 正丁醇萃取 3 次，收集正丁醇层，减压浓缩，干燥，残余物用乙醇重结晶，得到固体 283g，收率为 81.9%，经鉴定为图 1 中的化合物 6（白蜡树精。

28、苷）。 0028 化合物 6 mp.128 130， ESI-MS m/s: 385.1 M+H+，分子式 C17H20O10， Molis 反应阳性，水解液 TLC 检出白蜡树精和葡萄糖。1H-NMR (DMSO-d6) ： (1H， d， H-3)， 8.01(1H， d， H-4) ； 6.90 (1H， s， H-5)， 9.75(1H， brs， 8-OH)， 3.82(3H， s， OCH3) ； 13C-NMR (DMSO-d6) ： 160.8(2-C)， 157.3(7-C)， 151.6(9-C)， 149.4(5-C， 6-C)， 139.5(4-C)， 112.4(3-C) ， 107.1(10-C)， 102.9(Glc 1 - C)， 6.8(8-C) ， 78.0(Glc 5 -C)， 77.1(Glc 3 -C) ， 74.5(Glc 2 -C) ， 70. 3(Glc 4 -C) ， 62. 8(Glc 6 -C)， 61.3(-OCH3)， 57.1(-OCH3) 。说明书 CN 104447916 A 6 1/1 页 7 图 1 图 2 图 3 图 4 说明书附图 CN 104447916 A 7 。