化学与生物学交叉研究中心揭示NIT2调控BRD1生物学功能的微观分子机制

近日，化学与生物学交叉研究中心李国辉教授，刘野副教授，楚慧郢教授与厦门大学附属翔安医院何伟玲教授，广州大学王雄军教授，中山大学肿瘤防治中心张蔚菁教授合作，在NIT2抑制BRD1相分离并抑制氧化磷酸化以增强胃癌化学敏感性的研究工作中取得新进展。

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。由于缺乏明显和特异性的症状，大多数胃癌患者在诊断时已为晚期疾病，导致后续的治疗面临极大的挑战。氟尿嘧啶(5-FU)联合铂类药物被用作晚期胃癌的优选化疗策略。然而，5-FU化学耐药性导致的预后不佳是成为胃癌临床治疗的主要障碍。因此，亟需探索5-FU耐药性的机制和挖掘克服耐药性的有效策略，以提高胃癌患者的总生存期。

实验合作者发现腈水解酶家族成员2(NIT2)以不依赖其代谢功能的方式逆转5-FU化学耐药性。NIT2的耗竭或低表达导致胃癌细胞系、患者来源的类器官和移植肿瘤对5-FU产生耐药性。从机制上讲，暴露在5-FU下的胃癌细胞中肿瘤代谢重编程相关基因OXPHOS的表达显著上调。NIT2通过与含溴结构域蛋白1 (BRD1)相互作用来抑制HBO1介导的组蛋白H3在赖氨酸14 (H3K14ac)处的乙酰化，进而抑制OXPHOS基因的表达以及其所介导胃癌的5-FU耐药性。但是NIT2是如何调节BRD1的生物学功能仍是需要进一步阐述的科学问题。

李国辉教授，刘野副教授，楚慧郢教授通过大量的动力学模拟，基于计算生物学的方法发现NIT2与BRD1的相互作用可以降低HBO1与H3的结合，从而抑制HBO1介导的H3K14的乙酰化和OXPHOS基因表达，与实验结果相一致。此外，计算结果表明NIT2蛋白Y49位点的磷酸化可以降低BRAD1与NIT2的结合，随后NIT2与E3连接酶CCNB1IP1结合，导致NIT2自噬降解。我们的研究结果揭示了NIT2在化学耐药性中的全新功能，并发现阻断OXPHOS可增强NIT2耗竭后5-FU的化学敏感性，为未来的胃癌诊断治疗提供了全新方案。

相关研究成果以“NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer.”为题，发表在Science子刊《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上。化学与生物学交叉研究中心刘野副教授为共同第一作者，李国辉教授为共同通讯作者，楚慧郢教授为共同作者。上述工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、辽宁师范大学科研启动项目的支持。

文字：刘野、楚慧郢

编辑：李国辉

审核：李国辉

文/图：刘野、楚慧郢

相关知识

资环学院根系生物学研究中心揭示SgPG1调控柱花草根尖类边缘细胞剥落及其耐铝机制
华东师范大学学科交叉论坛暨医学与合成生物学交叉论坛顺利举行
JIPB丨浙江大学果实品质生物学团队揭示了光照调控草莓果实成熟的分子机制
根系生物学研究中心揭示大豆根系“顾此失彼”应对酸性土壤低磷、铝、锰胁迫的分子机制
刘勋成等研究揭示植物光响应基因转录调控机理
植物的光周期调控和节律生物学.pptx
分子系统生物学研究中心举办第二十六期未来科学沙龙中国科学院遗传与发育生物学研究所
多名演化生物学专家联合撰写“野生动植物适应性演化的分子机制”综述
最新研究揭示 天敌昆虫定位害虫的分子机制
《植物生物学简报》第4期

网址: 化学与生物学交叉研究中心揭示NIT2调控BRD1生物学功能的微观分子机制 https://www.huajiangbk.com/newsview749429.html