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训练免疫：训练机制与交叉保护

来源：花匠小妙招时间：2024-11-23 12:31

训练免疫是先天免疫系统的记忆状态，是与代谢互动、表观遗传调控互相联合的结局。

训练免疫形成后，宿主再次面对刺激时表现出更快、更强的免疫反应。

Int J Mol Sci. 2021 Oct 1;22(19):10684.

训练机制

关键代谢通路：

β葡聚糖 → dectin1/Akt/mTOR/HIF1α

卡介苗（BCG）→ NOD/NFκB

代谢程序、产物：

糖酵解，继发于Akt/mTOR/HIF1α信号通路，产生丙酮酸、乙酰辅酶A进入三羧酸循环（TCA）；乙酰辅酶A水平升高的同时促进己糖激酶、乳酸脱氢酶基因发生乙酰化修饰，进一步促进糖酵解。

酵解活性增强可促进胆固醇合成。

胆固醇合成增强，甲羟戊酸积累，通过增强IL-6、TNFα启动子H3K4me3水平，诱导、强化训练免疫。

谷氨酰胺分解增强，α-酮戊二酸生成增加，通过去甲基化酶Jmjd3促进内毒素免疫耐受，使巨噬细胞极化为M2表型。α-酮戊二酸/琥珀酸比例降低则诱导M1表型。

琥珀酸能够激活HIF1α，促进糖酵解。

富马酸，由琥珀酸脱氢酶诱导琥珀酸生成，通过抑制KDM5活性诱导细胞因子启动子处高水平H3K4me3，促进促炎细胞因子分泌。

衣康酸盐，TCA中由顺乌头酸在IRG1作用下合成，表达升高诱导免疫耐受。β-葡聚糖通过抑制IRG1来降低衣康酸表达水平，从而增强琥珀酸脱氢酶活性诱导训练免疫。

表观遗传调控：

表观遗传机制不改变DNA序列却能导致表型不同的特点与训练免疫高度相符，训练免疫细胞因子产生能力与基因启动子上组蛋白修饰相关：

H3K4me3，启动子

H3K4me1，增强子

H3K27ac，启动子、增强子

UMLILO（一种lncRNA）是启动训练免疫的基础。可将甲基转移酶MLL1及其复合物WDR5招募到IL-8、CXCL1、CXCL2、CXCL3启动子上，促进H3K4me3修饰。

代谢与表观遗传并非独立机制，而是相联合诱导训练免疫。

Mol Aspects Med. 2021 Feb;77:100897.

感染和肿瘤中的交叉保护

训练免疫不仅应对同种感染，还可为相似免疫刺激提供免疫保护，可作为感染和肿瘤的策略。

感染性疾病

接种BCG的新生儿呼吸道感染、败血症、发热病例均减少。

成人对疱疹病毒、HPV、抗分枝杆菌、白色念珠菌、金黄葡萄球菌、大肠杆菌感染的能力均增强。

训练所得免疫记忆可由母亲传给胎儿，感染HBV母亲所生婴儿IL-10、IL-6、IL-8、TNFα表达水平升高，对多种细菌抵抗能力增强。

交叉保护还为疫苗接种策略制定提供帮助。

健康成人接种黄热病毒前接种BCG，单核细胞释放IL-1β介导的促炎活动增强，黄热病病毒血症峰值降低。

Virol J. 2022 Dec 8;19(1):210.

训练免疫提供的交叉防御在抗菌、抗病毒中均表现出很好的效果，为设计疫苗和接种计划提供了重要参考依据。

肿瘤

BCG、β-葡聚糖长期以来一直作为多种肿瘤的免疫佐剂。

BCG

接种BCG疫苗的新生儿黑色素瘤、白血病患病、淋巴瘤患病风险降低。

尿道切除术后使用BCG滴注阻止非肌层浸润性膀胱癌进展；放疗联合BCG治疗急性髓系白血病延长了缓解期；2963名BCG接种者回顾性分析中，肺癌风险显著降低。

BCG在TME中可充当PAMP/DAMP重编程免疫细胞的表观遗传程序，诱导促炎表型。

BCG滴注能促进巨噬细胞、DC、NK向肿瘤浸润，并产生大量炎性细胞因子（IL-6、IL-8、GM-CSF、IFNγ、TNFα）增强抗肿瘤免疫。

同时还能激活TME中浸润的T细胞，对ICI药物可能有辅助作用。

Virol J. 2022 Dec 8;19(1):210.

β-葡聚糖

β-葡聚糖通过增强自噬诱导巨噬细胞分化，并诱导M2分化为M1表型，同时增强细胞因子的分泌来募集其他免疫细胞。并能够诱导多核MDSC凋亡、单核MDSC分化为APC。

在骨髓异常增生患者，增强了中性粒、单核细胞功能；复发/转移性乳腺癌患者口服，单核细胞增殖活化；黑色素瘤模型中，激活NK。

除单用外，联用化疗药也增强了抗肿瘤疗效。

一种β-葡聚糖：Imprime PGG与伊立替康、Cetuximab（西妥昔单抗）联合提高了晚期结直肠癌患者反应率。

一种β-葡聚糖类似物：BTH1677，联用其他化疗药在非小细胞肺癌、结直肠癌、急性淋巴细胞血病中提高了客观缓解率。

化疗基础上额外增加β-葡聚糖还能够促进患者造血功能。

Virol J. 2022 Dec 8;19(1):210.

BCG、β-葡聚糖具有抗肿瘤潜力，但诱导训练免疫治疗肿瘤仍处于起步阶段。对于前者，需要确定疫苗接种剂量、频率，并评估使用和训练后先天免疫的记忆力；而β-葡聚糖无论单用或联用也需要更多的数据。

小结

训练免疫赋予先天免疫细胞更强的促炎功能，不仅针对相同刺激，而且通过交叉保护在多种感染、肿瘤中也表现出强大保护力。

不过也正因为免疫增强的属性，也是引起自身炎症和自身免疫性疾病的重要原因，而且慢性炎症也是肿瘤发生的重要因素。

但训练免疫也并非是全部是促炎效应，也有部分表现为抑制炎症的作用。也有研究报道接种BCG疫苗可有预防T1D，并逆转疾病早期阶段。

训练免疫形成过程中，代谢和表观遗传调控程序均比较复杂，最终的结局只能到临床验证。

Front Immunol. 2022 Apr 8;13:868343.

炎症记忆（Inflammatory memory ）

训练免疫--有记忆的天然免疫

参考资料

Vetvicka V et al. Trained Immunity as an Adaptive Branch of Innate Immunity. Int J Mol Sci. 2021 Oct 1;22(19):10684. Hu S et al. The mechanisms and cross-protection of trained innate immunity. Virol J. 2022 Dec 8;19(1):210. Riksen NP et al. Immunometabolic control of trained immunity. Mol Aspects Med. 2021 Feb;77:100897. Funes SC et al. Trained Immunity Contribution to Autoimmune and Inflammatory Disorders. Front Immunol. 2022 Apr 8;13:868343. Fanucchi S et al. The Intersection of Epigenetics and Metabolism in Trained Immunity. Immunity. 2021 Jan 12;54(1):32-43.

来源：闲谈 Immunology 2023-05-06

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