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研究方向和目标

来源：花匠小妙招时间：2024-11-18 05:26

研究方向、主要研究内容及目标

真菌每年造成超过375万人死亡，很多病原真菌感染病死率超过40%。2023年我国《人间传染的病原微生物目录》中真菌类病原微生物种类由2006年版本中的59种上升至152种，说明真菌感染已成为当前威胁我国人民健康安全的关键因素之一。为了有效应对真菌威胁，美国FDA允许抗真菌新药的市场专营权延长5年，并批准将该类药物列为“孤儿状态”，以降低临床试验的限制。真菌与人类宿主同为真核生物，关键分子机器高度相似，经传统筛选方法得到的抗真菌药物往往毒性较大，无法用于临床治疗(Denning et al., Science, 2015)。因此探究真菌特有的病原生物学过程，有助于揭示新型药靶，为研发高效低毒抗真菌新药提供理论前提，然而目前该类研究普遍薄弱。

针对上述临床问题和研究瓶颈，本课题组通过开发真菌系统生物学技术结合单细胞成像、多组学分析和人工智能技术（The Innovation 2024，末位通讯），发现了由细胞密度驱动的病原真菌有性繁殖（Nature Microbiology 2018，独立通讯，Hero Image；Annual Review of Microbiology 2021, 独立通讯），绘制了重要病原真菌不同繁殖策略全周期时空调控图谱（Nature Communications 2022，独立通讯，Featured Article），建立了与宿主病死率相关的真菌表型耐药领域（Nature Microbiology 2024a，独立通讯，Featured Article），报道了多重耐药真菌新病原——河道红冬孢锁掷孢菌（Nature Microbiology 2024b，末位通讯，Featured Article），研发了针对动物真菌脑膜炎治愈率显著优于临床推荐治疗策略的药物组合，利用“旧药新用”策略鉴定了首个具有抗真菌持留菌活性的FDA药物（Cell Host&Microbe 2024, 末位通讯，Featured Article）以及具有杀伤全耐药真菌菌株活性的FDA药物。成果被纳入国家十四五本科规划教材《微生物学》，被Nature期刊集提前向媒体发布，获新华网、CGTN、Science新闻、福布斯新闻报道及《中国科学报》头版头条报道。

本课题组的研究目标如下：

科学研究：面向真菌关键病原生物学过程（进化、感染、耐药）

（1）进化：在界尺度下，宿主和生态因素如何影响真菌病原性状产生与改变？

（2）感染：真菌与其他微生物共感染过程中，病原生物学基本规律是什么？

（3）耐药：临床真实世界中，真菌-宿主-药物时空互作规律是什么？

技术研究：面向真菌诊疗新策略开发（表型、靶点、诊疗）

（1）表型：开发真菌高通量表型组数智表征技术及真菌表型适配人工智能技术

（2）靶点：基于DNA条形码突变体库靶点挖掘、评价与应用技术

（3）诊疗：针对真菌遗传、表型耐药新型诊疗技术

新机制：发现首例由群体感应因子（细胞密度感应因子）驱动的真核特有生物学行为—有性生殖和减数分裂过程（F1000推荐两次，Nat Microbiol 亮点文章，内容纳入了十四五普通高等教育本科规划教材）。

新发现：构建了包含111个转录因子编码基因的缺失突变体文库，建立了隐球菌有性生殖相关的分子调控-表型关联网络。通过系统生物学策略确定了古老和近期进化的调控通路分别控制了隐球菌双性生殖和α同性生殖过程，提示隐球菌特有繁殖方式—α同性生殖为近期进化事件，该繁殖方式的获得可能与病毒感染和基因水平转移有关。（部分内容相关推送链接：https://mp.weixin.qq.com/s/9jFJX_JObkDqV7mD1PRqSA）

新定义：提出了反毒力细胞形态的定义（Anti-virulent morphotype）。系统揭示了反毒力形态形成的环境驱动因素及激发分子机制，并评估了其在抗真菌策略研发方面的潜在应用价值（获F1000推荐4次，部分研究被评为领域前0.5%的研究）。（部分内容相关推送链接：https://mp.weixin.qq.com/s/IqSwubd5xOkFTaVl6WDVfQ）