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狭花天竺葵和肾叶天竺葵的干提取物.pdf

来源：花匠小妙招时间：2025-04-03 12:34

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1、(10)授权公告号 CN 101674850 B (45)授权公告日 2012.10.24 CN 101674850 B *CN101674850B* (21)申请号 200880012019.0 (22)申请日 2008.04.04 102007018079.0 2007.04.17 DE A61K 47/00(2006.01) A61K 36/185(2006.01) (73)专利权人威玛舒培博士公司地址德国卡尔斯鲁厄市 (72)发明人尤尺姆荷尔曼马克斯瓯尔 (74)专利代理机构北京科龙寰宇知识产权代理有限责任公司 11139 代理人孙皓晨 US 6472439 B1,20。

2、02.10.29, 实施例 17，说明书第 1 栏第 51-56 行，说明书第 2 栏第 28-33 行 , 说明书第 2 栏第 63 行 . WO 2007/009446 A2,2007.01.25, 全文 . CN 1555270 A,2004.12.15, 实施例 1, 说明书第 4 页第 4 段 . (54) 发明名称狭花天竺葵和肾叶天竺葵的干提取物 (57) 摘要本发明涉及获得狭花天竺葵 (Pelargonium sidoides) 和 / 或肾叶天竺葵 (Pelargniumreniforme) 的干提取物的制备方法，可根据所述方法获。

3、得的提取物，以及包含这些提取物的医药品。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.10.14 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2008/002720 2008.04.04 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/125239 DE 2008.10.23 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员张晴权利要求书 1 页说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书 1 页说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种制备狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵的具有改良溶解性的干提取物的方法，其特征在于以下方法步骤。

4、： (a) 制备狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵的起始提取物的水溶液或含水醇溶液或含水酮溶液，所述含水醇溶液中的醇是选自甲醇、乙醇、 1- 丙醇和 2- 丙醇的一元 C1-C3醇； (b) 加入选自单糖和 / 或寡糖和 / 或多糖和 / 或糖醇的群组的一种固体载剂物质或多种固体载剂物质，所述载剂物质与所述起始提取物的溶液的干残留物的质量比是 1 4 到 9 1 ；和 (c) 蒸发并干燥如此获得的提取物溶液以得到所述干提取物。 2. 根据权利要求 1 所述的方法，其中使用水 - 甲醇混合物、水 - 乙醇混合物、水 -1- 丙醇混合物、水 -2- 丙醇混合物或水 - 丙酮混。

5、合物来制备所述起始提取物的溶液。 3. 根据权利要求 1 所述的方法，其中使用水 - 甲醇混合物、水 - 乙醇混合物、水 -1- 丙醇混合物、水-2-丙醇混合物或水-丙酮混合物来制备所述起始提取物的溶液，所述混合物中水的比例为至少 50 重量。 4. 根据权利要求 2 或 3 中任一权利要求所述的方法，其中所述用于制备所述起始提取物的溶液的混合物中水的比例为最大 95 重量。 5. 根据权利要求 1 和 2 任一项所述的方法，其中所述载剂物质与所述起始提取物的溶液的干残留物的质量比是 1 1 到 6 1。 6. 根据权利要求 1 和 2 任一项所述的方法，其中所述载剂物。

6、质与所述起始提取物的溶液的干残留物的质量比是 2 1 到 5 1。 7. 根据权利要求 1 和 2 任一项所述的方法，其中所述一种载剂物质或所述多种载剂物质是独立地选自包含果糖、半乳糖、葡萄糖、木糖、 - 环糊精、 - 环糊精、 - 环糊精、 2- 羟丙基 - 环糊精、乳糖、乳果糖、麦芽糖、棉子糖、蔗糖、海藻糖、壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、葡聚糖、糊精瓜尔豆半乳甘露聚糖、阿拉伯胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、菊糖、麦芽糊精、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚右旋糖、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇和。

7、木糖醇的群组。 8. 一种狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵的干提取物，其可根据权利要求 1 到 7 中任一权利要求而获得。权利要求书 CN 101674850 B 2 1/5 页 3 狭花天竺葵和肾叶天竺葵的干提取物技术领域 0001 本发明涉及获得狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵的干提取物的制备方法，通过所述方法获得的提取物以及含有这些提取物的制剂。背景技术 0002 从原产于南非的天竺葵属物种狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵获得的制剂在此地区传统上用于治疗性治疗呼吸障碍和胃肠症状。 0003 狭花天竺葵的根的含水乙醇液体提取物 (EP 7630) 用于治疗呼吸道感染和 E。

8、NT 区域的功效已同时通过众多临床研究和实际应用观测结果得到证实 (Kolodziej 等人， Deutsche Apotheker Zeitung 143(12) ： 55-64(2003)。 0004 提取物的作用是由多种治疗活性成分促成的。鞣剂 (Tanning agent) 和香豆素衍生物被视为狭花天竺葵中的重要治疗成分。这些成分也含于肾叶天竺葵提取物中。 0005 根据稠度，欧洲药典(European Pharmacopoeia)将提取物分为液体(液体提取物和酊剂 )、半固体 ( 粘性提取物 ) 和固体 ( 干提取物 ) 制剂。干提取物是通过蒸发或去除制备所用溶剂而制得，。

9、并且通常具有最大 5 重量的干燥损失或水含量损失。其与液体和半固体提取物相比具有许多优点。其具有较好稳定性，更易于处理并且可用于制备固体草本剂型。具体说来，在需要不含醇的液体剂型的情况下 ( 例如在向儿童投药时 )，排除直接使用含水乙醇液体提取物。 0006 例如，由 EP 0 589 921 B1 和 EP 1 037 674 已知干燥的植物提取物。这些干提取物尤其含有载剂物质。 0007 EP 0 589 921 B1 涉及具有与相应的液体提取物相同或极相似的活性成分范围的浓稠和/或干燥的植物提取物，其使用和其制备方法。 EP 0 589 921 B1是基于在常规干燥。

10、的情况下由于溶剂蒸发而造成液体提取物的并非所有挥发性药物成分都可含在所得浓稠和 / 或干燥的提取物中的问题。另外，所公开的提取物可能含有医药赋形剂、载剂介质和 / 或崩解剂。所提到的物质优选是单糖和 / 或多糖以及纤维素、纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物。在去除原始液体提取物的溶剂后加入赋形剂的目的是，在为获得药物而进行的后续加工期间防止挥发性成分以任何显著程度逸出。 0008 EP 1 037 647 B2 涉及经口施用的来自西番莲属 (Passiflora)、穗花牡荆 (Agnuscastus)、山楂属 (Crataegus)、银杏属 (Gingko)、大荨麻 (st。

11、inging nettle) 提取物、缬草 (valerian)、升麻 (Cimicifuga) 根或根茎和 / 或菜蓟属 (Cynara) 的干燥的药用植物提取物，其中所述提取物的不挥发相与载剂 I 以及载剂 II 和任选地其它赋形剂和 / 或添加剂结合，载剂 I 在室温下呈固态并选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮乙酸酯 (polyvidoneacetate)和/或聚乙烯吡咯烷酮，载剂II是选自在室温下呈固态的醇不溶性、水不溶性、吸水膨胀的载剂和或呈微分散形式和 / 或呈半固体或固体溶液形式的碱土金属和 / 或碱金属碳酸盐 ( 包括碳酸氢盐 )。这些提取物的特征在于限定。

12、植物成分的释放程度和速度。说明书 CN 101674850 B 3 2/5 页 4 0009 然而，我们在制备天竺葵属干提取物时还面临一个问题，即通过直接干燥天竺葵属液体提取物而获得的干提取物即使在溶剂大量过量时也不会完全溶解在生理学相容的溶剂中，所述溶剂主要是含水溶剂和或含水醇溶剂 ( 包括水和多元醇以及任选的醇的混合物 )( 参见比较实例 1-2)。一方面，这使得难以由这些干提取物制备液体制剂，而另一方面干提取物的功效一般也可能受到影响。发明内容 0010 因此，本发明的目的是提供狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵的具有改良溶解性的干提取物。 0011 通过本发。

13、明方法制备的干提取物至少略微地可溶于生理学相容的溶剂中。根据欧洲药典第 5 版，所述干提取物以 ( 至少 1g 干提取物 ) (100ml 溶剂 ) 之比率溶解而几乎无残留物，并因此得到不具有任何沉淀的透明或乳白色溶液。所述乳白色不高于欧洲药典第 5 版的参考悬浮液的乳白色 ( 对应于 60 NTU( 比浊法浊度单位， Nephelometric TurbidityUnits)。 0012 令人惊讶的是，现已发现如果载剂物质是选自糖类群组并且在所用提取物溶液通过干燥转化为固体形式之前将糖醇加入提取物溶液中，那么狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵的干提取物的溶解性将会得到显著改良。。

14、这种作用尤其令人惊讶，因为通过常规途径制备的干提取物在生理学相容的溶剂中的溶解特性无法通过简单混合这些载剂物质而得到改良 ( 参见比较实例 3-8)。 0013 如果本发明的干提取物是与常用赋形剂一起加工从而获得 ( 包衣 ) 片剂，那么所述干提取物的改良溶解性是尤其有利的。在这种情况下，可使用本发明的干提取物来实现活性成分的尤其有利的释放。通常，依照欧洲药典第 5 版的方法 2.9.3.5， Prfung derWirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen ( 测试活性成分从固体剂型中的释放 ) 将证实这一点。活性成分从剂型中的良。

15、好释放是良好功效的先决条件。 0014 举例来说，首先可通过用常规途径例如在 10到 100的温度下用水和一种或一种以上含水醇溶剂或一种或一种以上含水酮 ( 即含水丙酮 ) 溶剂提取狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵的干燥并粉碎过的根来获得将要用于制备本发明的干提取物的方法中的狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵提取物溶液(即起始提取物溶液)。必要时，轻微榨出药物残留物并且任选地过滤粗提取物。优选使用水与选自甲醇、乙醇、 1- 丙醇和 2- 丙醇的一元 C1-C3醇的混合物来制备起始提取物溶液。 0015 含水醇溶剂或含水酮溶剂的水部分优选为至少 50 重量，并且优选为至多 95 重量。

16、。任选地在根据 EP 1 429 795 用含水乙醇溶剂进行初始打浆后，优选通过用含水乙醇溶剂进行渗透来制备液体提取物。 0016 其它合适的提取物溶液还描述于 DE 10 2004 063 910 中，例如尤其描述于第 0017段以及实例3和4中。后两个公开案中关于提取物溶液的制备的公开内容以引用的方式明确包括在本文中。 0017 随后，将固体载剂物质溶解在如此获得的液体提取物中。或者，可使用多种固体载剂物质。提取物溶液中载剂物质与干残留物的质量比(根据欧洲药典第5版，通过在100 到 105下干燥 3 小时来测定 ) 是 1 4 到 9 1，优选 1 1 到 6 1。

17、，尤其是 2 1 到说明书 CN 101674850 B 4 3/5 页 5 5 1。例如，在 0.001 巴到大气压的压力下以及在 20到 100的温度下，通过常用方法浓缩溶液并干燥。或者，在浓缩步骤期间可加入一种或一种以上载剂物质。 0018 合适的载剂物质是单糖，例如果糖、半乳糖、葡萄糖、木糖；和/或寡糖，例如-环糊精、 - 环糊精、 - 环糊精、 2- 羟丙基 - 环糊精 (hydroxypropyl betadex)、乳糖、乳果糖、麦芽糖、棉子糖、蔗糖、海藻糖；和 / 或多糖，例如壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、葡聚糖、糊精瓜尔豆半乳。

18、甘露聚糖(dextrin guargalactomannan)、阿拉伯胶(gum arabic)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、菊糖、麦芽糊精、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚右旋糖；和 / 或糖醇，例如赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇 (lactilol)、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇。 0019 本发明的另一标的物是可通过本发明方法获得的狭花天竺葵和 / 或肾叶天竺葵的干提取物。 0020 本发明的另一标的物是含有所述干提取物以及任选的其它物质 ( 例如活性成分和 / 或赋形剂 ) 的制剂。 0021 举例来说，这些制剂可为药。

19、物、食品、医学产品、化妆品或消费品。食品尤其应被解读为食疗食品、食品补充物以及医学食物、健康食物和饮食补充物。 0022 本发明的干提取物可与常用赋形剂一起加工，从而获得例如散剂、颗粒、丸剂、片剂、胶囊或包衣片剂等固体制剂。适用的赋形剂可为常用填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和任选的芳香和调味剂以及供包衣片剂用的涂布剂。常用赋形剂油和脂肪在制备软胶囊时可用作填充剂；软胶囊的壳例如可由明胶制成。本发明的干提取物可与常用赋形剂一起加工，从而获得例如溶液、糖浆、乳液和悬浮液等液体制剂。常见溶剂、增溶剂、稳定剂以及芳香和调味剂可用作赋形剂。以每天。

20、服用的干提取物的量对应于进行制备所用的液体提取物的 2mg 到 1,000mg、优选 5mg 到 400mg 以及尤其优选 10mg 到 200mg 干残留物的方式选择剂量。附图说明 0023 无具体实施方式 0024 实例 0025 在比较实例 1 到 8 和实例 9 到 14 中使用以下溶剂 A 和 B ： 0026 溶剂 A ： 0027 乙醇 (96 体积 ) 10 质量份 0028 甘油 (85 重量 ) 20 质量份 0029 水 70 质量份 0030 溶剂 B ： 0031 甘油 (85 重量 ) 10 质量份 0032 木糖醇 10 质量份 0033 水 80 质量。

21、份 0034 比较实例 1 到 8 ：说明书 CN 101674850 B 5 4/5 页 6 0035 将 28kg 乙醇 (35 重量 ) 加入 14kg 研磨过的狭花天竺葵的根中，并在室温下储存 20 小时。随后，用 112kg 乙醇 (6 重量 ) 使混合物渗透 10 小时并接着过滤。滤液的干残留物为 1.78 重量。 0036 在 50下，在真空下 ( 高达 18 毫巴 ) 干燥 50kg 的这种液体提取物。 0037 在任选地与 4.55g 载剂物质在研钵中完全混合之后，各 1g 的所得干提取物与 100ml 溶剂 A 或 B 混合。 0038 比较实例号 1 2。

22、 3 4 5 6 7 8 干提取物 1.00g 1.00g 1.0g 1.00g 1.00g 1.00g 1.00g 1.00g 甘露醇 - - 4.55g 4.55g - - - - 蔗糖 - - - - 4.55g 4.55g - - 麦芽糊精 - - - - - - 4.55g 4.55g 上清液的乳白色 (NTU) 1.5 6.5 1.84 3.8 1.8 4.2 14 115 溶剂 A B A B A B A B 沉淀 + + + + + + + + 0039 干提取物未完全溶解。所有溶液都显示沉淀。 0040 实例 9 到 10( 本发明的实例 ) ： 0041 将 28kg 乙醇。

23、 (35 重量 ) 加入 14kg 研磨过的狭花天竺葵的根中，并在室温下储存 20 小时。随后，用 112kg 乙醇 (6 重量 ) 使混合物渗透 10 小时并接着过滤。滤液的干残留物为 1.78 重量。 0042 将 1.25kg 甘露醇溶解在 15.4kg 的这种液体提取物中。在 50下，在真空下 ( 高达 18 毫巴 ) 干燥溶液。 0043 将各 5.55g 的所得干提取物 ( 对应于 1g 的天然部分和 4.55g 的甘露醇 ) 与 100ml 溶剂 A 或 B 混合。 0044 实例号 9 10 含甘露醇的干提取物 5.55g 5.55g 溶液的乳白色 (NTU) 3.。

24、2 2.6 溶剂 A B 沉淀 - - 0045 干提取物完全溶解。两种溶液都显示无沉淀。说明书 CN 101674850 B 6 5/5 页 7 0046 实例 11 到 12( 本发明的实例 ) ： 0047 将 28kg 乙醇 (35 重量 ) 加入 14kg 研磨过的狭花天竺葵的根中，并在室温下储存 20 小时。随后，用 112kg 乙醇 (6 重量 ) 使混合物渗透 10 小时并接着过滤。滤液的干残留物为 1.78 重量。 0048 将 1.19kg 蔗糖溶解在 14.7kg 的这种液体提取物中。在 50下，在真空下 ( 高达 18 毫巴 ) 干燥溶液。 0049 将。

25、各 5.55g 的所得干提取物 ( 对应于 1g 的天然部分和 4.55g 的蔗糖 ) 与 100ml 溶剂 A 或 B 混合。 0050 实例号 11 12 含蔗糖的干提取物 5.55g 5.55g 溶液的乳白色 (NTU) 4.2 2.0 溶剂 A B 沉淀 - - 0051 干提取物完全溶解。两种溶液都显示无沉淀。 0052 实例 13 到 14( 本发明的实例 ) ： 0053 将 28kg 乙醇 (35 重量 ) 加入 14kg 研磨过的狭花天竺葵的根中，并在室温下储存 20 小时。随后，用 112kg 乙醇 (6 重量 ) 使混合物渗透 10 小时并接着过滤。滤液的干残留物为 1.78 重量。 0054 将1.34kg麦芽糊精溶解在16.5kg的这种液体提取物中。在50下，在真空下(高达 18 毫巴 ) 干燥溶液。 0055 将各 5.55g 的所得干提取物 ( 对应于 1g 的天然部分和 4.55g 的麦芽糊精 ) 与 100ml 溶剂 A 或 B 混合。 0056 实例号 13 14 含麦芽糊精的干提取物 5.55g 5.55g 溶液的乳白色 (NTU) 4.7 33 溶剂 A B 沉淀 - - 0057 干提取物完全溶解。两种溶液都显示无沉淀。说明书 CN 101674850 B 7 。