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肾脏病基础研究进展系列二—肾脏纤维化

来源：花匠小妙招时间：2024-12-03 23:23

肾脏病基础研究进展系列二—肾脏纤维化

进展一

转录因子IRF4肾脏巨噬细胞特异性敲除可减轻严重AKI后肾纤维化

众所周知，急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）后的不完全恢复会导致慢性肾损伤及纤维化发生。既往研究表明，替代性活化巨噬细胞（M2）的持续存在对重度AKI向肾间质纤维化进展具有促进作用。今年JASN上一篇研究报道敲除干扰素调节因子4（IFN regulatory factor 4, IRF4）可通过减少巨噬细胞的招募和活化从而减轻严重AKI后肾纤维化[1]。

IRF4是一种转录因子蛋白，在肿瘤发生和免疫系统中发挥重要作用。同时，IRF4还可介导巨噬细胞向M2型巨噬细胞的极化。在该研究中作者使用巨噬细胞特异性IRF4敲除的小鼠来评估IRF4在严重AKI后肾巨噬细胞极化和纤维化发展中的作用。研究发现，虽然巨噬细胞IRF4缺失对AKI后早期肾功能恢复的影响很小，但可导致严重AKI发生后4周肾纤维化减少，该作用与活化的巨噬细胞减少相关。研究者在单侧输尿管梗阻的肾纤维化小鼠模型中也得到了相同的结果。在具体分子机制方面，研究者证明巨噬细胞IRF4敲除小鼠的骨髓来源单核细胞（Bone marrow–derived monocytes，BMDMs）对巨噬细胞趋化因子反应减弱，同时PI3K/AKT通路的激活减弱。PI3K/AKT通路抑制剂可明显减少AKI后肾脏内巨噬细胞的浸润，抑制PI3K/AKT通路与IRF4基因敲除具有相似的功能。总之，该研究首次报道了特异性敲除肾脏巨噬细胞IRF4可通过抑制PI3K/AKT通路的激活，降低循环单核细胞的募集和活化，有效减缓严重AKI后肾纤维化过程，为临床开发有效的抗纤维化治疗手段提供可能。

进展二

肾脏免疫调节分子VISTA抑制IFN-γ- IL-9轴介导的肾纤维化

严重的肾小球损伤最终会导致肾小管间质纤维化，但介导此过程的免疫调控分子尚未研究清楚。今年JCI上一项研究探讨在肾巨噬细胞中表达的T细胞活化的V结构域Ig抑制因子（V-domain Ig suppressor of T cell activation, VISTA）是否在急性抗体介导的肾小球肾炎后肾小管间质纤维化转化中发挥保护作用 [2]。

VISTA是一种免疫调节分子，可阻止免疫系统中的T细胞被自身抗原激活。通常认为VISTA是在炎症损伤条件下表达升高，但是生理状态下其在肾脏常驻巨噬细胞中也呈高表达状态，而在肾脏浸润巨噬细胞中表达较少，此现象潜在的意义目前尚不清楚。该研究发现在使用肾毒性血清进行急性肾小球损伤造模后，VISTA 缺失型小鼠（Vsir-/-）肾小管损伤比野生型小鼠更为严重。对间质免疫细胞分析显示，T细胞的免疫代谢特征转变为高氧化磷酸化和脂肪酸代谢以及产生了过量的干扰素-γ。进一步分析发现Vsir-/-小鼠实质组织细胞产生了更多的IL-9，进而加剧了肾小管间质纤维化。此外，该研究发现针对IFN-γ和IL-9的阻断性抗体在VISTA表达缺失的条件下可挽救上述病理进程。在急性肾小球损伤（例如，抗中性粒细胞胞浆自身抗体血管炎）的人组织样本中，肾小管间质免疫细胞中的高VISTA表达与肾小管间质纤维化程度低和良好预后相关。因此，VISTA可认为是一种在肾巨噬细胞中表达的前哨蛋白，可在急性抗体介导的肾小球损伤后通过IFN-γ- IL-9轴防止肾小管间质纤维化。

进展三

新型肾纤维化无创诊断生物标志物的筛选及验证

纤维化是CKD的标志，归因于细胞外基质成分在慢性损伤和炎症反应中的病理性沉积，可由多种刺激诱发，包括自身免疫反应、感染、缺血和毒性损伤等。早期诊断、及时干预，对于延缓肾脏纤维化进展具有重要意义，但目前尚无可用于非侵入性评估肾纤维化的生物标志物。最近有研究者基于多组学数据集，鉴定出CDH11（Cadherin-11）、SMOC2（Sparc-related modular calcium binding protein-2）和PEDF（Pigment epithelium-derived factor）三个极具前景的肾纤维化无创诊断标志物[3]。

为了开发和验证有前景的纤维化生物标志物，研究者首先从既往已发表的肾纤维化临床前模型和临床研究中筛选出了5个候选蛋白标志物，其中SMOC2、CDH11和MGP（Matrix-Gla protein）是筛选自大量RNA测序结果，这3个候选标志物在肾纤维化中的表达显著升高，而PEDF和THBS2 （Thrombospondin-2）则是从纤维化小鼠肾脏的翻译谱中筛选出的肌成纤维细胞特异性基因。随后研究者对筛选出来的5个肾纤维化候选标志物依次进行了评估验证，从基于啮齿类动物模型的初始选择开始，到单细胞和单核RNA （sc/snRNA-seq）测序数据集的探索，再到检测开发，最后到前瞻性队列研究中的验证。在研究者初始选择研究的5个生物标志物中，SMOC2、CDH11和 PEDF观察到的信号最强。较高水平的血浆SMOC2以及血浆和尿CDH11和 PEDF与人肾活检组织间质纤维化或萎缩（IFTA）的严重程度增加独立相关。在 2个独立的队列中，经过多变量校正后，血浆和尿液SMOC2以及尿液CDH11与进展为终末期肾脏病相关。较高水平的尿PEDF也与终末期肾脏病相关。上述发现表明SMOC2、CDH11和PEDF可能有潜力作为无创评估肾纤维化的生物标志物。

参考文献

1. Sasaki, K., et al., Deletion of Myeloid Interferon Regulatory Factor 4 (Irf4) in Mouse Model Protects against Kidney Fibrosis after Ischemic Injury by Decreased Macrophage Recruitment and Activation. J Am Soc Nephrol, 2021. 32(5): p. 1037-1052.2. Kim, M.G., et al., Kidney VISTA prevents IFNgamma-IL-9 axis-mediated tubulointerstitial fibrosis after acute glomerular injury. J Clin Invest, 2021.3. Schmidt, I.M., et al., Cadherin-11, Sparc-related modular calcium binding protein-2, and Pigment epithelium-derived factor are promising non-invasive biomarkers of kidney fibrosis. Kidney Int, 2021. 100(3): p. 672-683.