首页分享道阻且长，行则将至——从Aβ开始的AD新药，Gantenerumab研发之路

道阻且长，行则将至——从Aβ开始的AD新药，Gantenerumab研发之路

来源：花匠小妙招时间：2024-12-03 16:49

*仅供医学专业人士阅读参考

万众期待的阿尔茨海默病治疗新药，要来了吗？

阿尔茨海默病（AD，Alzheimer's disease）是一种以认知功能下降、精神行为异常、日常生活能力下降为主要表现的神经退行性疾病，具有高发病率、高患病率、高致残率、高死亡率的特点。我国最新流行病学调查结果显示，60岁以上人群中约有1507万罹患痴呆，其中AD高达983万，是老年人失能的重要原因。

2016年全球疾病负担研究表明，痴呆是全球第五大死亡原因。据估计，2015年全球痴呆所致成本高达8180亿美元，且近85%的费用与家庭和社会有关，而非医疗和护理，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。目前的药物只能缓解 AD 的症状，但不能阻止或延缓 AD 的进程。

AD的主要病理特点为细胞外β-淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）沉积形成神经炎性斑块，细胞内过度磷酸化的tau蛋白高度螺旋化形成神经原纤维缠结。AD病理机制复杂，研究表明，Aβ蛋白（包括Aβ单体、寡聚体、纤维和斑块）在AD发生发展中发挥了关键作用，故目前在研药物都是以 Aβ蛋白为靶点的药物。

Gantenerumab是由罗氏公司开发的一款以Aβ蛋白为靶点的药物，本文将详细阐述Gantenerumab 16年的临床研发历史。

作用机制及临床前研究

Gantenerumab是一种全人源IgG1单克隆抗体，与Aβ寡聚体，纤维和斑块有较高亲和力，可以促进Fcγ受体介导的小胶质细胞对聚集的Aβ的吞噬作用。临床前研究表明，Gantenerumab在体外和体内都可以明显降低淀粉样蛋白负荷。

临床研发，从2006到2022

（1）积跬步而至千里

Gantenerumab临床开发计划覆盖散发性AD及家族性AD人群。针对散发性AD的主要临床试验包括多剂量递增研究、SCarlet RoAD III(SR)和Marguerite RoAD III（MR）、SCarlet RoAD和Marguerite RoAD OLEs、GRADUATE—III、Post-GRADUATE、Open RoAD、GRADUATION、SKYLINE；针对家族性AD临床试验包括DIAN-TU和DIAN-TU-002。

■散发性AD临床试验：

2008年I期临床试验——多剂量递增研究：以轻度AD患者为研究人群，静脉给药，探究 Gantenerumab 多剂量递增对脑淀粉样蛋白的影响。

2010年II期临床试验——SCarlet RoAD II(SR)：以前驱期AD患者为研究人群，皮下给药，探究Gantenerumab低剂量的有效性和安全性。

2014年III临床试验——Marguerite RoAD&SCarlet RoAD研究：以前驱期AD和轻度AD患者为研究人群，皮下给药，2014年由于SR中期无效性检验的结果而终止。

2015年开放标签提高剂量——SCarlet RoAD和Marguerite RoAD OLEs研究：SCarlet RoAD和Marguerite RoAD事后分析提示阴性结果，可能是由于Gantenerumab的剂量太低，故进一步开放标签，探究更高剂量Gantenerumab降低AD患者大脑中淀粉样蛋白的沉积滴定的安全性和耐受性，为 GRADUATE III 期选择剂量和滴定方案。

2018年聚焦早期AD（AD源性MCI及轻度AD）——GRADUATE研究。其中，GRADUATE I、II为III期研究：评估目标剂量510 mg Q2w和滴定的临床疗效和安全性。

Open RoAD研究：III 期开放标签、多中心、滚动研究，评估Gantenerumab在已完成Marguerite RoAD或SCarlet RoAD OLE研究的AD参与者的安全性和耐受性。

Post-GRADUATE：评估Gantenerumab在完成GraduateI及II的三期临床研究（双盲治疗期或OLE)的AD患者中的安全性、耐受性和有效性。

GRADUATION研究：II期、多中心、开放标签、单臂研究，旨在评估Gantenerumab（225 mg Qw）对早期（前驱期至轻度）AD参与者用药后脑淀粉样蛋白负荷（由PET成像确定）的药效学影响。

2022年聚焦二级预防——SKYLINE研究：III 期、多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估Gantenerumab对临床前AD患者安全性和有效性。

■家族性AD临床试验：

2012年II/III期临床试验——DIAN-TU研究：一项随机、安慰剂对照、双盲研究，旨在研究显性遗传性阿尔兹海默（DIAD）高危患者和DIAD患者的潜在疾病改善疗法。

2020年开放标签——DIAN-TU-OLE研究探讨DIAD人群中生物标志物变化与认知和临床表现之间的关系。

（2）柳暗花明——SCarlet RoAD和Marguerite RoAD III事后分析

SCarlet RoAD研究共纳入700名AD前驱期患者，按照1:1:1分为安慰剂、Gantenerumab 105 mg、225 mg三组每四周皮下注射药物一次，主要研究终点为2年的CDR记忆评分（Clinical Dementia Rating），50%患者完成2年治疗，结果发现主要或次要终点组间无差异。Marguerite RoAD研究共纳入389名轻度AD患者，按照1:1分为安慰剂、Gantenerumab 105 mg*6个月后剂量调整为225 mg每四周皮下注射药物一次，主要研究终点为2年的ADAS-Cog13（Alzheimer’s disease assessment scale）/ADL（Activity of Daily Living）由于SCarlet RoAD无效分析停止。

然而SCarlet RoAD研究的事后分析结果为我们带来了曙光，事后分析结果提示：

1.淀粉样蛋白减少的程度与Gantenerumab剂量相关：定义低剂量药物暴露为＜5 ug/ml，中等剂量药物暴露为5-10 ug/ml，高剂量药物暴露为＞10 ug/ml，通过淀粉样蛋白PET测定，淀粉样蛋白减少程度随药物暴露量增加而增加。

2.淀粉样蛋白减少和认知下降的暴露依赖性影响表明SCarlet RoAD研究中Gantenerumab的剂量可能太低，可能需要更高的Gantenerumab暴露来观察治疗效果：定义CDR-SB≥2、FAQ（functional activities questionnaire）≥4、海马体积<中位数的患者为快速进展者，SCarlet Road（n=108）的2年完成者中有三分之一是快速进展者，ADAS-Cog13评估结果提示在高暴露的快速进展者中存在暴露量依赖性认知下降减慢。

3.Gantenerumab 对CSF生物标志物呈剂量依赖性：Aβ42、p-tau181、t-tau、神经颗粒素在各组下降程度：高剂量组＞低剂量组＞安慰剂组。

（3）破茧成蝶——SR/MR OLE

SCarlet RoAD研究得到阴性结果可能是由于Gantenerumab的剂量太低，故而转为开放标签扩展的III期临床研究进一步探究：将SCarlet RoAD和Marguerite RoAD研究中Gantenerumab量增加到1200 mg，子研究分为3个队列： SCarlet RoAD队列、Marguerite RoAD研究非预处理队列；Marguerite RoAD研究预处理队列，主要结局终点为基线至52周，基线至104周的Aβ沉积变化，并验证药代动力学和药效学模型。

研究结果：

1.有效性：

Gantenerumab明显降低Aβ蛋白沉积：24个月后临床相关性分析显示，淀粉样蛋白斑块减小程度越大，ADSA-Cog 11增加程度越小；较高PET减少组的病情进展趋势减少47%。

36个月的淀粉样蛋白PET结果显示，所有队列（预处理和未预处理）均显示淀粉样蛋白减少至阴性且无平台期，80% 的完成者在36个月时淀粉样蛋白水平低于阳性阈值。