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锦上添花，相得益彰：经验性治疗IFD的经济效益成本分析

来源：花匠小妙招时间：2024-11-18 05:24

*仅供医学专业人士阅读参考

侵袭性真菌病（IFD）在血液恶性肿瘤患者中具有较高的发病率和病死率，其主要病原菌为曲霉和念珠菌，是当今世界各地医院和健康管理系统日益关注的卫生问题，全球范围内总体死亡率超过50%，据粗略估计每年导致约150万人死亡[1]。

血液系统恶性肿瘤通常需要多种化疗药物大剂量联合使用，治疗的同时也具有极大的细胞毒作用，因此在化疗过程中患者常出现骨髓抑制的情况，并发中性粒细胞减少症（CIN），使机会性感染的风险大大增加[2]。对于存在多种易感因素的高危患者，诊断和治疗的延误不仅可能导致预后不良，还会带来高昂的治疗费用，严重影响患者及其家属的治疗意愿和药物选择。两性霉素B（AMB）被认为是抗真菌治疗领域的“金标准”，新型制剂两性霉素B脂质体（L-AmB）在确保疗效的同时显著改善了传统AMB（cAmB）的不良反应，并成为治疗IFD的重要手段。此次，基于近期发表于《临床药物治疗杂志》的一项抗真菌领域的中国本土经济学研究，我们将进一步探讨L-AmB治疗IFD的药物经济学价值及其对用药选择的影响。

一、中性粒细胞减少患者侵袭性真菌病的疾病现状

血液系统肿瘤患者由于肿瘤及靶向治疗药物对骨髓造血功能的抑制作用，在接受放化疗的过程中通常会出现中性粒细胞的减少，而CIN或中性粒细胞减少伴发热（FN）都是限制患者化疗强度的主要因素，因此通常需要在随后的化疗周期中减少剂量，从而使原发病的治疗受到影响，甚至增加患者疾病负担和死亡风险[3]。

粒细胞缺乏、合并免疫功能缺陷也是IFD的高危因素之一，有研究提示IFD与中性粒细胞减少的持续时间和程度密切相关。据一项发表于《国际呼吸杂志》的研究估计，CIN患者前三周罹患侵袭性肺曲霉病（IPA）的几率约为1%，三周过后则增加至4%[4]。另有一项发表于《中国感染与化疗杂志》的研究也指出，中性粒细胞减少合并播散性念珠菌感染的白血病患者中，血培养呈阳性者可能达到50%；此外，在中性粒细胞减少并需要静脉营养支持的患者中约60%都会发生真菌感染[5]。

中性粒细胞长期缺乏的患者不仅极易发生其他机会性细菌感染，广谱抗生素的应用和体内长期留置静脉导管，也是IFD的另一高危因素[6]，其在恶性血液病患者及接受造血干细胞移植患者中的发生率可达10%-25%，是导致恶性血液病患者死亡的重要原因。

发生IFD后给患者带来的经济负担也不可小觑，美国一项研究指出[7]，2017年由真菌导致的直接成本就超过72亿美元，因此经济性是抗真菌治疗药物选择的重要考量因素。2023年11月发表于《临床药物治疗杂志》的一项中国本土研究，分析了L-AmB（原研）相比伏立康唑（原研）用于一线经验性抗真菌治疗的成本-效果，结果显示L-AmB在经济学上具有明显优势，下文将对此展开介绍。

二、基于药物经济学的经验性抗真菌治疗的药物选择

一项发表于《Mycoses》，对比巴西公共卫生系统中不同两性霉素制剂的有效性、安全性和成本的研究指出，传统两性霉素B（cAmB）最具成本效益，其次为L-AmB（313,130美元）和ABLC（1,711,280美元）[8] 。但由于cAmB具有严重的肾毒性和输液反应，如今已不再作为推荐药物使用，L-AmB相比cAmB显著降低了肾毒性、输液反应等不良事件[9] ，并且对比ABLC也具有显著的成本优势，其药物经济学效益也愈发受到关注。

2002年一项发表于《the New England Journal of Medlcine》杂志的国际多中心随机对照临床试验[10]（简称2002年研究）纳入了837名FN患者，比较了伏立康唑和L-AmB用于经验性抗真菌治疗。该研究提示用药后伏立康唑组总成功率为26.0%，L-AmB总成功率为30.6%（差异95% CI -10.6-1.6个百分点），且与抗真菌预防用药或集落刺激因子的使用无关。

基于上述2002年研究临床参数，近期发表于《临床药物治疗杂志》的一项研究[11]又从中国卫生体系角度出发，分析了L-AmB（原研）相比伏立康唑（原研）用于一线经验性抗真菌治疗的成本-效果。该研究采用卫生体系角度，成本包括直接医疗成本（抗真菌药品成本、疾病管理成本、住院相关成本以及不良事件处置成本），并主要统计直接医疗总成本、生命年（LYs）和质量调整生命年（QALYs），同时使用增量成本-效果比（ICER）作为经济学评价指标。如果 ICER<3 倍全国人均国内生产总值（GDP），则认为方案具有经济性。

研究中同样分为干预组和对照组。干预组患者采用L-AmB，初始剂量为1mg/（kg·d），第2天开始剂量增加至3mg/（kg·d）；对照组采用伏立康唑负荷剂量为 6mg/kg每次，每12小时给药1次；维持剂量每日给药2次，每次4mg/kg。

直接医疗成本分析中，抗真菌药品成本主要根据药品（均为原研药）单价和说明书用法用量计算，且由于L-AmB和伏立康唑配制后保存时间不超过24 小时，因此药品成本根据日剂量所需使用的整瓶数量计算。从结果可看出无论是初始日费用还是维持日费用，L-AmB均更低。

表1 抗真菌药物成本

疾病管理成本和住院相关成本这两项成本则主要根据治疗期间使用相应医疗服务项目和医疗服务项目单价的平均数计算。其中抗真菌一线治疗平均疗程为18天（5-30天），IFD患者中入住重症监护室（ICU）者占比为6%（0%-80%）；而住院医疗服务项目一共四项，包括普通床位费（49. 2 元/d）、ICU 床位费（70. 0 元/d）、普通护理费（42. 8 元/d）和重症监护费（228. 8 元/d），其他疾病管理相关成本见下表。

表2 疾病管理相关医疗服务项目

总体而言，结果指出L-AmB组在1年研究时限内的直接医疗总成本比伏立康唑组少4686.74元。

以LYs和QALYs为指标的健康产出结果也均显示L-AmB组更高，增量LYs为0.02，增量QALYs为0.01。这说明L-AmB成本更低，健康产出更高，相比注射用伏立康唑的原研产品在经济性上具有绝对优势。

表3 基础分析结果

通过进一步分析研究中的成本构成还可以发现，L-AmB成本优势最明显的为药品成本，相较伏立康唑能够节省4406.99元；住院相关成本、疾病管理成本分别为3080.3元和7760.65，均略低于伏立康唑。

表4 进一步分析结果（单位：元）

此外，成本-效果可接受性曲线显示，在3倍人均GDP下，使用L-AmB相比使用伏立康唑更具经济性的概率为62. 70%。

图1 L-AmB与伏立康唑的成本-效果可接受曲线

得出上述一系列结果的原因可能在于L-AmB一线治疗的成功率较高，可以减少患者治疗失败转二线治疗所需的抗真菌药品费用、检查检验费用，以及住院时间延长所带来的额外护理费和床位费用。并且在真实世界诊疗过程中，受一线疗效及患者疾病进展情况的影响，二线疗程可能会延长，二线治疗相关费用可能被低估，因此L-AmB可能具有更大的潜在经济效益。

三、小结

面对CIN和IFD，如今虽有多烯类、唑类、棘白菌素类等多种抗真菌药物供临床使用，但真菌的耐药机制多样且复杂，对于经验性抗真菌治疗，合理地选择药物尤为重要。除了药物疗效，药物经济学也是需要重点评估的对象，以求最大限度地利用现有卫生资源达到降低医疗药品费用的目的。L-AmB不仅抗菌效果得到2016年美国感染病学会（IDSA）临床实践指南[12]、2017 欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）/欧洲医学真菌学联盟（ECMM）/欧洲呼吸学会（ERS）指南[13]等国内外多个指南肯定，推荐为抗真菌一线治疗用药，其药物经济学也获取了正面评价，被证实具有良好的经济学效益。

此前我们也基于L-AmB药物经济学评价撰写了一篇文章，欢迎大家点击查看，查漏补缺！（）

2.和而不同，各司其职：IFD抗真菌药物与临床药物间的相互作用管理

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参考文献：

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[3]蔡仕彬,周毅,刘鹏鹏等.硫培非格司亭预防乳腺癌化疗相关中性粒细胞减少的疗效和最小成本分析[J].现代实用医学,2022,34(02):212-215.

[4]刘泳,冯玉麟.侵袭性肺曲霉病的诊断治疗进展[J].国际呼吸杂志,2006(04):289-292.

[5]沈杨,沈志祥.中性粒细胞减少与非中性粒细胞减少疑似侵袭性念珠菌病的经验治疗[J].中国感染与化疗杂志,2011,11(02):103-105.

[6]刘娟,陈明亮. 两性霉素B雾化吸入治疗中性粒细胞减少症伴发热患者疗效分析[C]//《临床心身疾病》杂志编辑部.《临床心身疾病杂志》2015年10月综合刊.《临床心身疾病杂志》编辑部,2015:2.

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[12]Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-e50.

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*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。