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微生物宇宙丨易被误诊的致命“篮”花：染上这种真菌，毁容还算轻的

来源：花匠小妙招时间：2024-11-18 03:56

「微生物宇宙」系列第五集

蓝色的枝干，蓝色的花瓣，蓝色的果实。妖媚的蓝花背后，是可怖的杀机。它是一种阴险狡猾的病原体。它一声不响潜伏在患者体内，伺机发动侵袭。不鸣则已，一鸣惊人。它缓慢而坚定地啃噬着人体的各个组织或器官：肺、骨、肌肉、皮肤……由于它的“细嚼慢咽”，有时人体的修复速度勉强可以跟上，一边破坏一边抢修的结果往往就是，病灶之处同时充斥着毁灭与创建，邪恶的病原与新生的细胞杂乱无章地交织在一起，纠缠不清，异常扭曲而诡异。尤其是面部的感染，时间一长就会对容貌造成不可逆的损毁，给患者带来终生的痛苦。最让人头疼的是：由于它致病能力特别，病程漫长，患者表现五花八门，这给诊治工作带来了极大的挑战，不少患者由于长期得不到正确的治疗，被它折磨得奄奄一息。那么，它是谁？我们今天的故事要从下面这个可爱的小动物说起。

图源：百度图片

竹鼠（Bamboo Rat），一种啮齿类动物，和我们常见的老鼠是亲戚，因喜欢吃竹子而得名，主要栖息于非洲东部和亚洲南部的热带与亚热带森林、灌木丛和竹林中。1956年，越南的一只竹鼠，死了。有的竹鼠死了，轻如鸿毛；有的竹鼠死了，重如泰山。这只死去的竹鼠属于后者，一位名为Segretain的科学家从它肿胀的肝脏中发现了一种人类从未认识过的真菌，显微镜下的它看起来像是一根根又短又粗的“胶囊”或者“腊肠”，乱七八糟地挤在一起，就像一群欢聚一堂的蛆虫，邪恶而扭曲。

竹鼠体内的病原体图源：参考文献1

Segretain本身是一名动物传染病方面的专家，起初他以为只是发现了一种新的动物病原体，并没有过多在意。直到后来有次做实验，当他意图将该病原体注射入实验鼠体内制造动物模型时，一不小心被针头扎伤了自己的手指，一周后在受伤部位出现一个小结节，继之又发生了淋巴管炎和淋巴结肿大。

Segretain马上意识到了这种病原体对人类同样具有致病力，于是他以自己和该病原体为研究对象，于1959年首次将该菌的特点和致病能力公之于众[1]；为了纪念他所在研究机构的创立者休伯特·马尔尼菲（Hubert Marneffe），他将该病原体命名为「马尔尼菲青霉菌」（Penicillium marneffei）；在2011年，该菌被更名为「马尔尼菲篮状菌」（Talaromyces marneffei）[2]。

支线剧情1

「巧合」

Segretain的全名是Gabriel Segretain。「Gabriel」一词在西方具有浓厚的宗教含义，国内一般翻译为「加百列」。在基督教著作中，加百列是一位天使，象征着智慧和真理，为人类带来「euangelion」（希腊语，意为福音、喜讯）。而在现实世界中，Gabriel Segretain也为人类揭开了一种特殊疾病背后的神秘面纱，开启了人类认识并战胜该病原体的第一步，这是第一重巧合。

在宗教画作中，加百列时常位于上帝左侧，圣经中记载其位高权重，故有「上帝的左手」之称。而Segretain也是因为意外被扎伤手指才发现马尔尼菲篮状菌对人类的致病能力，此为第二重巧合。

虽然Segretain本人是世界上首个被报道的马尔尼菲篮状菌患者，但导致他患病的实际是一场带有人为因素的实验室意外；直到十四年之后的1973年，美国报道了世界首例马尔尼菲篮状菌自然感染的病例，患者恰好是一名牧师，这又和宗教扯上了关系，此乃第三重巧合。

篮状菌（Talaromyces）这一家族“菌丁兴旺”，目前有超过200个家族成员。「Talaromyces」一词由“talaros”和“myces”两个词根组成，“myces”的意思是“真菌”，而“talaros”（希腊语）的词义为“basket”（篮子）。

电镜下的篮状菌（图A、B），

看起来像不像篮网（图C）？

图源：参考文献3（图A、B），百度图片（图C）

马尔尼菲篮状菌是篮状菌大家族里目前已知的唯一一个“变形金刚”。它具备两种截然不同的形态，且可以相互切换，切换的关键条件在于生长环境的温度：在25℃时，它长得像一把扫帚；而在37℃时，它变得像一根腊肠。和其它习惯了在25℃生长的亲戚们不同的是，正是因为它可以切换形态以适应37℃环境，这一特性赋予了它能够在人类、鼠类等哺乳动物体内生存并致病的能力。这种依据环境温度而“变形”的特点，在真菌学上称为「双相性」（Dimorphic）。

马尔尼菲篮状菌在25℃的菌落及显微镜下形态

马尔尼菲篮状菌在37℃的菌落及显微镜下形态图源：参考文献4

支线剧情2

「体温」

一个有一点温度的冷知识：从功能来看，人体的体温也可以算是我们人体免疫防御系统的一部分。人类是一种恒温动物，体温一般维持在37℃左右，恒定的体温不仅赋予了人类适应各种复杂环境的能力，还赋予了抵御真菌侵袭的能力：37℃的环境对于绝大多数喜欢在常温下生活的真菌来说太热了，连“站稳脚跟”都很难做到，更别提“安居乐业”。所以虽然目前已经被发现的真菌至少有十几万种，但与人类或动物疾病相关的不足500种，能够感染正常人体的更是不足50种[5]，占比不到万分之五。能够在人体体内长期存活甚至生长繁殖的真菌，基本都进化出了适应37℃环境的能力。

马尔尼菲篮状菌天生“喜热不喜冷”，因此其致病呈现出明显的地域特点，以热带及亚热带地区为高发。在非热带或亚热带地区的澳大利亚、比利时、法国、德国、美国等国家及地区也有感染案例报道，一般认为多数患者与热带地区旅游史有关。

马尔尼菲篮状菌病高发地区示意图，

颜色越深，报道的例数越多

图源：参考文献2

马尔尼菲篮状菌最喜欢欺负哪些人呢？免疫缺陷人群。正常人体的免疫系统对于真菌的侵袭具有强大的抵御能力，比如你经常看到发霉的是那些腐烂的水果或者是没有洗干净的碗碟，而不是你自己发霉了。但是对于那些具有免疫相关基础疾病、原发性免疫缺陷病（PIDs）或获得性免疫缺陷病（AIDS）的患者，由于特定免疫功能的缺失，对于真菌的防御能力就有了漏洞，导致更容易罹患真菌病。皮肤病变可能是马尔尼菲篮状菌感染的单一或首发症状。尤其是在全身播散性病例中，迁延不愈的皮肤损害往往成为引起患者注意并就诊的首要原因。皮损主要位于头部和胸部，形态具有一定的特征性，有助于快速诊断。

一位马尔尼菲篮状菌病患者的面部

图源：参考文献2

支线剧情3

「异类」

马尔尼菲篮状菌邪恶而凶险，但它其实只是家族中的一个“叛逆分子”。和它相比，篮状菌家族里的绝大多数亲戚不但不会对人类致病，而且在化工、制药和农业等领域还对人类有着独特贡献。看到上图（马尔尼菲篮状菌在25℃的菌落及显微镜下形态）中菌落周围的玫瑰红色了吗？那是因为不少篮状菌可以产生五彩斑斓的水溶性色素，有的色素甚至可以作为食品添加剂使用[6]；有的篮状菌可以帮助作物抵御其它真菌的感染[7]，还有一种从中国云南省土壤采集到的篮状菌，本身的代谢产物没有细胞毒性，但具有抗菌及抗癌细胞的潜在能力[8,9]，这为未来特定药物的筛选及研发提供了可能。马尔尼菲篮状菌与竹鼠的关系非常密切。在疾病高发区域，竹鼠被认为是该菌主要的地方性宿主，我国两广地区野生竹鼠中带菌率很高，且基因检测表明，感染人类的马尔尼菲篮状菌与感染竹鼠的极为相似。但令人费解的是，目前仍然没有证据表明竹鼠直接将该菌传播给人类，从现有研究看，人类和竹鼠更像是马尔尼菲篮状菌的共同受害者，两者同时暴露于一个共同感染环境中，且马尔尼菲篮状菌可能利用了竹鼠来“招兵买马”，扩大了播散能力及影响范围[10]。接触或食用竹鼠的历史并不是感染的危险因素，那么在自然情况下，是什么导致了人类的感染呢？让人意想不到的是：有学者已经证实，雨季，确切地说是雨季时期的农业相关作业，可能是马尔尼菲篮状菌感染的一个重要风险因素，甚至还可以通过大气中湿度水平来进行预测[11]。因此，人类可能是因为吸入了真菌孢子而被感染，且其潜伏期因人而异，差别很大，快的可能1-3周，慢的可能会在接触几年之后才被激活。我国的首例感染病例是在上世纪八十年代初，由广西医科大学第一附属医院皮肤性病科的李菊裳教授发现并鉴定，她还提出了竹鼠是马尔尼菲篮状菌的动物宿主这一生态分布理论。二十多年后，梁伶教授首次明确了人类与竹鼠都是从自然环境中感染该菌，但竹鼠对马尔尼菲篮状菌感染人类的传播中起着放大作用。2020年，曹存巍教授经过多年不懈努力，首次从遗传易感性的角度揭示马尔尼菲篮状菌病的全新发病机制，发现「抗γ-干扰素自身抗体」（Anti-IFN-γAutoAb）是非HIV马尔尼菲篮状菌病患者感染的主要原因，并明确了相关的基因位点。

三位教授合影（左起：曹存巍、李菊裳、梁伶）

图源：广西医科大学第一附属医院皮肤性病科

支线剧情4

「传承」

虽然世界上的微生物千千万万，但被前后几代人如此不舍昼夜执着研究的，却不多见。三代人一脉相承，四十载薪火相传，先后从临床研究、流行病学及致病机制等方面揭开了马尔尼菲篮状菌的庐山真面目。这场跨越了近半个世纪的接力，最终使广西医科大学第一附属医院的马尔尼菲篮状菌病研究达到了目前的国际领先水平，实实在在地造福着诸多患者。

参考文献：

[1] SEGRETAIN G. Penicillium marneffei n.sp., agent of a mycosis of the reticuloendothelial system. Mycopathol Mycol Appl. 1959;11:327-353.

[2] Cao C, Xi L, Chaturvedi V. Talaromycosis (Penicilliosis) Due to Talaromyces (Penicillium) marneffei: Insights into the Clinical Trends of a Major Fungal Disease 60 Years After the Discovery of the Pathogen. Mycopathologia. 2019;184(6):709-720.

[3] Weisenborn J L, Kirschner R,Cáceres O, et al. Talaromyces indigoticus Takada & Udagawa, the firstrecord for Panama and the American continent.[J]. Mycopathologia, 2010,170(3):203-208.

[4] Tsang CC, Lau SKP, Woo PCY. Sixty Years from Segretain's Description: What Have We Learned and Should Learn About the Basic Mycology of Talaromyces marneffei?. Mycopathologia. 2019;184(6):721-729.

[5]《临床微生物学手册》，第12版中译本.

[6] Pandit SG, Puttananjaiah MH, Serva Peddha M, et al. Safety efficacy and chemical profiling of water-soluble Talaromyces purpureogenus CFRM02 pigment. Food Chem. 2020;310:125869.

[7] Kim MJ, Shim CK, Kim YK, et al. Enhancement of Seed Dehiscence by Seed Treatment with Talaromyces flavus GG01 and GG04 in Ginseng (Panax ginseng). Plant Pathol J. 2017;33(1):1-8.

[8] Bara R, Zerfass I, Aly AH, et al. Atropisomeric dihydroanthracenones as inhibitors of multiresistant Staphylococcus aureus. J Med Chem. 2013;56(8):3257-3272.

[9] Dong Y, Yang J, Zhang H, et al. Wortmannilactones A-D, 22-membered triene macrolides from Talaromyces wortmannii. J Nat Prod. 2006;69(1):128-130.

[10] Cao C, Liang L, Wang W, Luo H, Huang S, Liu D, et al. Common reservoirs for Penicillium marneffei infection in humans and rodents, China. Emerg Infect Dis. 2011;17(2):209

[11] Bulterys PL, Le T, Quang VM, Nelson KE, Lloyd-Smith JO. Environmental predictors and incubation period of AIDS-associated Penicillium marneffei infection in Ho Chi Minh City, Vietnam. Clin Infect Dis.2013;56(9):1273–9.