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天竺葵种提取物的用途的制作方法

来源：花匠小妙招时间：2024-11-16 22:24

专利名称：天竺葵种提取物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及天竺葵(Pelargonium)种或其植物部分、尤其P.sidoides和P.renifome的提取物用于预防或治疗疾病相关行为改变、慢性或病毒后衰弱综合症和/或压力诱导的慢性病理情形的用途，以及含有这些提取物的药物制剂。
背景技术：
许多患者根据其自身经验已知例如感冒、流行性感染或上呼吸道感染的感染和炎症伴随许多非特异的全身性疾病症状。除了例如发烧和关节或肌肉疼痛的现象之外，其中还可以包括行为改变。因此，抑郁、倦怠、感觉虚弱、疲劳、无力、食欲减退、社交孤立、注意力差、睡眠病症、焦虑、冷淡或痛觉过敏之发作通常连同传染病一起出现。总而言之，这些症状和行为病症表示为“急性期反应”、“疾病行为”或“归因于全身性疾病的抑郁”(W.Kozak等人，Am J.Physiol.272，R1298-R1307(1997)；R Dantzer，Brain Behav.Immun.15；7-24(2001)；K.W.Kelley等人，Brain Behav，Immun.17，第112-118页(2003)；A.H.Miller，Brain Behav.Immun.17，第132-134页(2003))。
就分子水平来说，这些症状是由例如白细胞介素(interleukuin)-1(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)或干扰素(INF)的促炎性细胞因子的增加合成所引起的。在组织损坏后大量产生的这些介体经由传入神经束间接地引起行为改变，或者在转移至脑内后直接地引起行为改变。尽管疾病行为显然主要存在于传染病病例中，也观察到其与损伤、外伤、肿瘤疾病或炎症反应(例如自体免疫疾病)相关(R.Dantzer，Brain Behav.Immun.15.7-2A(2001))。
临床研究首次意识到细胞因子对于非特异性疾病症状和行为改变的发展的重要性。例如，证明对肿瘤疾病、肝炎或多发性硬化患者施用IL-2或干扰素会引起流行性感冒样症状和精神病症(例如急性精神病和严重抑郁)。同时，多种迹象表明有助于疾病相关行为改变的依赖细胞因子机制也在抑郁发病机制中起重要作用(L.Capuron及R.Dantzer，Brain Behav.Immun.17，第119-124页(2003))。
在测试动物中，疾病行为可以由直接注射促炎性细胞因子或者由服用细胞因子诱导物(例如脂多糖)而引起，其中脂多糖是革兰氏阴性细菌细胞壁的成分。和人类一样，动物中的典型症状尤其是减少摄取食物和水、体重减轻、减少社交、减少性行为、运动和探索行为受限制或者对加糖饮料失去兴趣。
据推测，疾病行为的病理生理重要性在于生物体应适应患病生物体的修正需要。因此，避免了筋疲力尽的身体活动(例如觅食行为和性行为)，并且限制了温度损失(例如通过身体测试)。例如，通过颤抖同时增加了温度产生。总体来说，这些行为改变将减短身体的愈合过程。然而，这个情形应当仅仅持续到愈合过程不再需要。事实上已知许多限制促炎性细胞因子的生物作用的机制，例如糖皮质激素、IL-10或α-黑素细胞-刺激激素的增加合成(R.Yirmiya，Current Opinion in Psychiatry10，470-476(1997))。这些调控机制的混乱可以有助于免疫和神经过程的持续，并且可以导致错误的适应反应，其表现为慢性虚弱综合症(心身耗竭综合征、慢性疲劳综合症、慢性耗竭综合症)或者表现为病毒后虚弱综合症(病毒后疲劳综合症)。例如外伤后压力综合症、纤维肌痛或多发性化学物质敏感综合症(多发性化学物质敏感、病态建筑综合症、电相关过敏)的各种压力诱导慢性疾病病情展示极为相似的症状，并且许多患者满足一种或一种以上这些疾病的诊断标准。对于所有这些疾病来说，其后跟随长期持续病理情形的压力状态通常引起这些疾病。预先压力明显是细胞促进的“恶性循环”的激发子。越来越明显地，神经系统、免疫系统和激素系统之间有紧密关系，并且所有这些病情都是由免疫系统对抗炎信号作出的压力诱导的应答减少所引起的(M.L.Pall(2001)，Med.Hypotheses 57，139-145；G.E.Miller等人(2002)，Health Psychol，21，531-541)。
疾病行为的症状因其频繁且规律发生而通常受到医师忽视。人们更宁愿将其视为目前疾病过程中不可避免的令人不愉快的副作用。然而，根据近年来所获得的知识应清楚了解疾病相关行为改变和与其相关的生理反应(例如，发烧)自身是复杂的病理情形。
疾病行为的症状可以引起染病患者的严重心理紧张，并且显著地降低生活质量。具体来说，与其相关的昏睡状态可以显著地妨碍治疗措施中患者的合作，例如在肿瘤疾病情形中；或者，可以挑战治疗的总体成功。此外，在例如流行性传染的小病情况下，疾病相关行为改变的症状严重程度通常不与此防御机制的实际病理目的成适当比例。
近年来，阐明疾病行为的分子机制已引出治疗干涉的新颖可能途径。已经证明抗抑郁剂适于治疗疾病相关行为改变的抑郁成分。然而，抗抑郁剂在几天或者几周延迟之后才会发挥其治疗作用，并且通常额外地诱导严重副作用。因此，这些药物不适用于急性或较轻微疾病，或者仅具有受限制的适用性。此外，抗抑郁剂对于疾病行为的植物性神经系统症状并不发挥任何作用，例如身体虚弱、耗竭或食欲减退。因此，迫切地需要展示受限副作用的抗疾病相关行为改变的有效治疗方法。
从生长于南非的天竺葵种P.sidoides和P.reniforme的根所获得的提取物已广泛用于治疗痢疾、胃肠疾病、痛经和肝脏疾病的非洲传统药物中。然而，其用药主要是治疗呼吸道疾病，且尤其是治疗肺结核。多年来，P.sidoides根的提取物也已经以Umckaloabo商标名广泛用于治疗耳鼻喉区的急性和慢性感染，例如鼻咽炎、扁桃腺炎、窦炎和支气管炎。显示此提取物的临床效用依赖于抗菌和免疫调节作用。实验调查的证据显示Pelargonium sidoides的提取物会增加TNF-α、INF-β和一氧化氮(NO)的合成(H.Kolodziej等人，Phytomedicine 10(增刊4)，18-24(2003))。

发明内容
现已吃惊地发现天竺葵的提取物肯定影响动物实验中由LPS-诱导的行为改变，而不管其对促炎性细胞因子的合成的刺激作用，并且因此可将其用于预防和治疗人类和其它动物中的疾病相关行为改变(“疾病行为”)。疾病相关行为改变的实例为下列症状，例如抑郁、倦怠、感觉虚弱、疲劳、无力、食欲减退、社交孤立、注意力差、睡眠病症、焦虑、冷淡或痛觉过敏的发作，其发生短暂地与传染病、损伤、外伤、肿瘤疾病、炎症反应或自体免疫疾病相关。此外，这些提取物适于预防和治疗与治疗应用天然或重组细胞因子(例如白细胞介素、干扰素和其类似物)相关的疾病行为，或者也适于预防和治疗与应用细胞生长抑制剂或者其它细胞或组织损坏药物或治疗措施相关的疾病行为。此外，天竺葵提取物也可以用于预防和治疗慢性或病毒后衰弱综合症(慢性或病毒后疲劳综合症)以及各种压力诱导的慢性病理情形，例如外伤后压力综合症、纤维肌痛或多发性化学物质敏感。
在室温至60℃的温度下，在轻微混合至剧烈混合的情形下，或者通过浸透10分钟至24小时，可以根据已知产生方法使用溶剂在各种组合物中获得天竺葵或其植物部分的提取物，这些溶剂例如水、甲醇、乙醇、丙酮和其类似物与其混合物。此目的的优选提取溶剂是乙醇与水的混合物，尤其优选乙醇/水比率＝10/90至12/88(w/w)。为了浓缩活性成分，可以进行其它浓缩步骤，例如，使用(例如)1-丁醇/水或乙酸乙酯/水的液体-液体分布，使用离子交换器、LH20、HP20和其它树脂的吸附-解吸作用，或者使用RP18、硅胶和其类似物的色谱分离。必要时，根据本身已知的方法通过在升高温度和/或减压下去除溶剂或者通过冻干来进行进一步处理以获得干燥提取物。
根据本发明的提取物可优选以粉末、颗粒、片剂、糖衣药丸(涂层片剂)或胶囊的形式或作为溶液(例如，通过提取直接获得)口服。
对于片剂制备来说，使提取物与合适的医药学上可接受的佐剂混合，例如乳糖、纤维素、二氧化硅、交联甲基纤维素和硬脂酸镁，并且将其压缩至片剂内，所述片剂视情况具有由(例如)羟甲基丙基纤维素、聚乙二醇、着色剂(例如二氧化钛、氧化铁)和滑石制成的合适糖衣。
视情况在加入例如稳定剂、填充剂和其类似物的佐剂之后，根据本发明的提取物也可以填充至胶囊内。剂量是每天服用2至1000mg提取物，优选每天服用10至200mg提取物。
天竺葵提取物治疗疾病相关行为改变和/或慢性或病毒后外伤综合症的功效由下文所述的实验支持。
具体实施例方式
本实验所使用的P.sidoides根的干燥提取物是在55℃下分别借助于使用7倍于其量的由11重量％乙醇构成的两次浸渍而产生(产率11％)。通过强饲法使雄性NMRI大鼠(20-25g体重)服用0.2％琼脂悬浮液(10ml/kg)中的不同剂量的提取物。对照动物仅接收琼脂悬浮液。在处理后一小时，经动物腹腔内注射溶于10mg/kg生理盐水(0.9％NaCl)中的400μg/kg脂多糖(LPS)(大肠杆菌(E.coli)0127B8；Sigma，Deisenhofen)。另外经过两小时之后，将动物转移至暗-亮盒的亮区域中，并且经3分钟时期观测运动性和探索行为。因为小鼠是夜行性动物，所以其宁愿呆在暗环境中。因此，将其在亮-暗盒中的亮区域待的时间较长且在两个区域之间改变的频率减少评定为探索行为减少、无力和兴趣减少的证据。实验结果展示在下表中。明显地，以LPS处理的动物相比对照动物(NaCl)待在亮区域中的时间显著较长，并且在两个区域之间的改变较少。此作用通过用天竺葵提取物以依赖剂量方式进行预处理而得以中和。
表天竺葵提取物对于小鼠在亮-暗盒中的探索行为的影响

*P＜0.05(＝误差概率)，t-测试
权利要求
1.一种天竺葵(Pelargonium)种或其植物部分的提取物的用途，其用于预防或治疗疾病相关行为改变、慢性或病毒后衰弱综合症和/或压力诱导的慢性病理情形。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述天竺葵种是选自P.sidoides和P.reniforme。
3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的用途，其中所述植物部分是根。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途，其中所述提取物是Pelargoniumsidoides和/或renifarme的水-乙醇提取物。
5.根据先前权利要求中任一权利要求所述的用途，其中所述疾病相关行为改变是选自抑郁、倦怠、感觉虚弱、疲劳、无力、食欲减退、社交孤立、注意力差、睡眠病症、焦虑、冷淡和痛觉过敏的症状发作，其发生短暂地与传染病、损伤、外伤、肿瘤疾病、炎症反应和自体免疫疾病相关。
6.根据先前权利要求中任一权利要求所述的用途，其中所述疾病相关行为改变与治疗应用例如白细胞介素和干扰素的天然或重组细胞因子相关，或者与应用细胞生长抑制剂或者其它细胞或组织损坏药物和治疗措施相关。
7.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中所述压力诱导的慢性病理情形是选自外伤后压力综合症、纤维肌痛和多发性化学物质敏感。
8.一种天竺葵种或其植物部分的提取物的用途，其用于制造用以预防或治疗疾病相关行为改变、慢性或病毒后衰弱综合症和/或压力诱导的慢性病理情形的药物。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述天竺葵种是选自P.sidoides和P.reniforme。
10.根据权利要求8或9中任一权利要求所述的用途，其中所述植物部分是根。
11.根据权利要求8至10中任一权利要求所述的用途，其中所述提取物是Pelargonium sidoides和/或renifarme的水-乙醇提取物。
12.根据先前权利要求中任一权利要求所述的用途，其中所述疾病相关行为改变是选自抑郁、倦怠、感觉虚弱、疲劳、无力、食欲减退、社交孤立、注意力差、睡眠病症、焦虑、冷淡和痛觉过敏的症状发作，其发生短暂地与传染病、损伤、外伤、肿瘤疾病、炎症反应或自体免疫疾病相关。
13.根据先前权利要求中任一权利要求所述的用途，其中所述疾病相关行为改变与治疗应用例如白细胞介素和干扰素的天然或重组细胞因子相关，或者与应用细胞生长抑制剂或者其它细胞或组织损坏药物和治疗措施相关。
14.根据权利要求8至11中任一权利要求所述的用途，其中所述压力诱导的慢性病理情形是选自外伤后压力综合症、纤维肌痛和多发性化学物质敏感。
15.一种用于预防或治疗疾病相关行为改变、慢性或病毒后衰弱综合症和/或压力诱导的慢性病理疾病的药物，其特征在于天竺葵种的提取物的内容物。
16.一种药物制剂，其由天竺葵种的提取物和呈口服形式的合适佐剂组成。
全文摘要
本发明涉及天竺葵(Pelargonium)种或其植物部分、尤其P.sidoides和P.renifome的提取物用于预防或治疗疾病相关行为改变、慢性或病毒后衰弱综合症和/或压力诱导的慢性病理情形的用途，以及含有这些提取物的药物制剂。
文档编号A61P25/24GK1852723SQ200480026953
公开日2006年10月25日申请日期2004年10月26日优先权日2003年10月29日
发明者施伊安·桑德·查特即, 易刚·寇持, 迈克·努德那申请人:德国艾司奥林匹克阿资那嘧特公司