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Science丨重启阿尔茨海默病患者大脑的“能源引擎”：IDO1抑制剂

来源：花匠小妙招时间：2024-11-12 06:20

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病，主要特征是突触和神经回路的渐进性和不可逆的丧失。导致突触丧失的主要病理过程包括蛋白质失衡、淀粉样蛋白和tau蛋白的积累以及微胶质细胞功能障碍。与这些独特的病理过程同时出现的是大脑葡萄糖代谢的持续下降，最近的蛋白质组学研究显示AD患者的星形胶质细胞和微胶质细胞代谢发生显著紊乱，是导致这一现象的关键因素。星形胶质细胞产生乳酸并输出给神经元，为神经元的线粒体呼吸和突触活动提供燃料。

最近的研究还暗示，缓解神经退行性疾病（包括AD）的一个潜在机制是抑制缓解炎症反应的酶吲哚胺-2,3-双加氧酶1（indoleamine-2,3-dioxygenase, IDO1）。IDO1是Kyn通路介导的色氨酸代谢过程中一个的限速酶，可以将色氨酸(tryptophan, TRP)转化为犬尿氨酸（kynurenine, KYN），KYN则通过与芳香烃受体（AhR）相互作用，在炎症和肿瘤环境中引发免疫系统抑制。在大脑中，IDO1主要表达于星形胶质细胞和微胶质细胞，而不表达于神经元，其水平可在炎症刺激下升高。抑制IDO1酶可以恢复星形胶质细胞的乳酸代谢，从而改善神经元的能量供给。这一发现为开发新的治疗方法提供了可能性，值得进一步深入探索，以期为阿尔茨海默病患者带来新的治疗希望。

摘要图星形胶质细胞IDO1活性在AD病理学中的作用机理

来自斯坦福大学的Katrin I. Andreasso团队在Science上发表文章《Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies》，对这一治疗方法的前景进行了探索。研究团队探讨了IDO1抑制对淀粉样蛋白β（amyloid β, Aβ）和tau蛋白的积累对临床前AD模型中海马体葡萄糖代谢和认知功能的影响。研究发现，IDO1的遗传缺失或使用大脑渗透IDO1抑制剂PF068，可以恢复这些AD模型中海马体的葡萄糖代谢和空间记忆功能。

这项研究还进一步探讨了IDO1抑制剂PF068对AD患者星形胶质细胞和神经元功能的影响。研究结果发现，与正常对照组相比，AD患者大脑中TRP向KYN的代谢明显增加，表明IDO1活性升高。在体外实验中，PF068处理可以恢复AD星形胶质细胞对葡萄糖的利用并增加乳酸的产生，从而提高AD神经元对乳酸的摄取和利用。此外，PF068处理还可以调节AD星形胶质细胞和神经元的基因表达模式，增强与能量代谢和神经保护相关的通路。

这些结果表明，IDO1活性的抑制可能是一种有前景的治疗AD的新方法，通过改善星形胶质细胞和神经元之间的代谢耦合来缓解AD症状。这为进一步开发针对IDO1的治疗靶点提供了重要依据。未来的研究还需进一步验证这一机制在动物模型和临床试验中的疗效，为AD患者带来新的治疗希望。

研究思路

该研究团队采用动物模型和人源细胞共培养实验相结合的方法，探讨了IDO1抑制在改善AD相关代谢紊乱和认知功能障碍方面的潜在机制。

首先，研究团队探究了IDO1抑制剂PF068对阿尔茨海默病（AD）动物模型中海马体葡萄糖代谢和认知功能的影响。在APP/PS1、5XFAD和PS19等AD动物模型中，使用PF068处理后可以恢复海马体的葡萄糖代谢和长时程增强（long term potentiation, LTP）。这表明IDO1抑制可以改善AD模型中的代谢紊乱和认知功能障碍。

进一步研究发现，PF068对LTP的改善作用可以被单羧酸转运体1/2(monocarboxylate transporters MCT1/2)抑制剂所阻断。这表明PF068改善LTP的机制依赖于星形胶质细胞向神经元的乳酸转运。星形胶质细胞通过产生乳酸并将其转运至神经元，为神经元提供能量代谢的底物，从而支持神经元的功能活动。IDO1的抑制可以恢复星形胶质细胞-神经元代谢的耦合，进而改善AD模型中的LTP障碍。即研究团队采用动物模型实验的方法，揭示了IDO1在调节大脑葡萄糖代谢和神经元功能方面的关键作用，并得出结论，IDO1抑制剂PF068通过恢复星形胶质细胞向神经元的乳酸转运，从而改善了AD模型中的代谢紊乱和认知功能障碍。这为进一步开发针对IDO1的治疗策略提供了重要的实验依据。

图1 星形胶质细胞中的IDO1在Aβ42和tau寡聚体的刺激下被激活，从而抑制星形胶质细胞的糖酵解过程

研究中开展了电生理实验用以探究IDO1抑制剂对AD小鼠模型（APP/PS1、5XFAD和PS19）海马区长时程增强LTP的影响。LTP是一种神经可塑性现象，反映了突触传递效率的持久增强，被认为是学习和记忆的神经生理基础。在AD小鼠模型中，由于神经元代谢功能受损，LTP通常会受到抑制。本实验采用电刺激诱导LTP，并观察添加单羧酸转运体抑制剂（MCTi）对LTP的影响，进而探讨IDO1抑制对改善AD模型小鼠海马神经元代谢功能和认知功能的作用机制。在该电生理实验中，研究人员首先将来自AD小鼠模型（APP/PS1、5XFAD和PS19）和野生型（WT）小鼠的海马组织切片进行电生理记录。在记录开始15分钟后，添加MCTi（50μM）并持续记录180分钟。在记录开始45分钟后，采用theta burst刺激（3×TBS）诱导LTP，并通过测量场电位兴奋性突触后反应（fEPSP）的斜率变化，评估LTP的变化情况。在WT小鼠组，添加MCTi后LTP明显受到抑制，表明海马神经元对乳酸的利用对LTP维持至关重要。而在AD小鼠模型组，LTP本身就受到抑制。但在给予IDO1抑制剂PF068处理后，LTP得到部分恢复。然而当添加MCTi时，这种恢复作用将会被再次阻断。这表明，IDO1抑制可以通过改善海马神经元对乳酸的利用来改善AD模型小鼠的认知功能。

图2 IDO1抑制调节星形胶质细胞和突变APP小鼠海马体中的乳酸生产

图3 在突变APP模型中IDO1抑制恢复海马体记忆和LTP

为了进一步证实IDO1抑制是否通过改善海马神经元对乳酸的利用能力进而改善AD模型小鼠的代谢功能，研究团队开展了代谢标记实验。这项实验使用13C-葡萄糖对来自AD小鼠模型和野生型小鼠的海马组织切片进行同位素示踪，分析了葡萄糖在糖酵解和三羧酸循环中的代谢情况。结果显示，在AD小鼠模型中，IDO1抑制剂PF068可以部分恢复葡萄糖在三羧酸循环中的代谢，但当添加MCTi时，这种恢复作用同样会被阻断。

图4 IDO1抑制恢复突变Tau PS19小鼠海马体记忆和可塑性

图5 IDO1抑制恢复了淀粉样蛋白和tau病理的海马葡萄糖代谢

研究团队进一步探究了AD患者大脑中IDO1活性和TRP-KYN代谢的变化。研究发现，在AD患者的大脑中，KYN的水平显著升高，表明IDO1的活性在AD中明显增加。这种IDO1活性的增加，可能是由于AD患者大脑中出现的两种主要致病因子——Aβ和tau蛋白寡聚体的作用。这些致病因子可以激活星形胶质细胞中的IDO1，导致KYN的产生增加。KYN的增加进一步抑制了星形胶质细胞的糖酵解过程，减少乳酸的产生和向神经元的转运。这种代谢支持的减弱，最终会导致神经元的功能障碍和认知损害。此外，在人类大脑皮质后部的研究中也发现，随着AD Braak时期的发展，大脑中KYN的水平也在上升。这与在APP/PS1、5XFAD和PS19等AD动物模型中观察到的海马体KYN水平增加一致。

图6 IDO1抑制可挽救葡萄糖掺入AD模型小鼠海马体的TCA循环

因为在AD的发病机制中，星形胶质细胞和神经元之间的代谢耦合失衡是一个关键因素，所以探究IDO1抑制剂PF068如何改善AD患者来源的星形胶质细胞和神经元之间的代谢耦合，对于理解和治疗AD具有重要意义。研究发现，在AD小鼠模型中，PF068处理可以恢复海马区的葡萄糖代谢，提高空间记忆和长期增强。进一步的体外实验证实，PF068可以在AD患者来源的星形胶质细胞和神经元共培养模型中，恢复星形胶质细胞对葡萄糖的利用和向神经元的乳酸转运，从而改善神经元的代谢功能。具体而言，在AD患者来源的星形胶质细胞中，Aβ和tau寡聚体可以激活IDO1，导致KYN的产生增加。这种KYN的增加，会抑制星形胶质细胞的糖酵解过程，减少乳酸的产生和向神经元的转运。PF068通过抑制IDO1的活性，可以降低KYN的水平，从而恢复星形胶质细胞的糖代谢和乳酸产生。这种代谢支持的恢复，最终可以改善共培养的神经元的代谢功能。转录组分析进一步证实，PF068可以调节AD星形胶质细胞和神经元的基因表达模式。即PF068可以增强与能量代谢和神经保护相关的通路，如HIF1α调控的糖酵解通路和AhR调控的抗氧化通路。这些基因表达的变化，为PF068改善AD患者星形胶质细胞和神经元代谢耦合提供了分子机制的支持。

图7 IDO1抑制挽救AD模型小鼠海马体中乳酸依赖性LTP

小结

这项研究表明，通过恢复星形胶质细胞的糖代谢和乳酸产生，IDO1抑制剂PF068可以改善神经元的代谢功能，从而提高认知功能。这种针对代谢障碍的治疗方法，可能成为补充现有针对淀粉样蛋白和tau蛋白的治疗策略的有效手段。

未来的研究可以进一步探讨PF068在不同AD动物模型和临床样本中的作用，评估其在AD治疗中的潜力。同时，也需要深入研究IDO1在AD发病机制中的具体作用，以及其他代谢调节剂对星形胶质细胞和神经元代谢耦合的影响。只有通过对AD复杂病理过程的全面理解，我们才有可能开发出更加有效的治疗策略，为AD患者带来希望。

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