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隆云教授：碳青霉烯耐药细菌感染的挑战、策略和未来

来源：花匠小妙招时间：2024-11-12 01:05

编者按：碳青霉烯类抗菌药具有广谱抗菌活性，在院内重症感染中发挥着举足轻重的作用。然而，近年来碳青霉烯耐药革兰阴性细菌（CRO）感染的问题日趋严峻，临床有效治疗方案少，病死率高，造成极大的健康威胁。2024年世界卫生组织（WHO）已将碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、鲍曼不动杆菌（CRAB）等CRO列为新药研发的关键优先（Critical group）病原体。在近日举行的中华医学会第十八次重症医学大会上，中国医学科学院北京协和医院隆云教授带来了题为“碳青霉烯耐药细菌感染的挑战、策略和未来”的精彩报告。《感染医线》整理如下。

碳青霉烯耐药菌（CROs）感染现状及挑战

全球耐药细菌感染形势严峻。据《柳叶刀》（LANCET）发布的一项针对全球204个国家和地区的抗微生物药物耐药性（AMR）疾病负担的报告[1]，耐药菌感染在2019年直接导致全球约127万人死亡，间接导致约495万人死亡，这一数字远超过了同年因艾滋病导致的86万人死亡，凸显了CRO等耐药细菌广泛传播已成为全球面临的公共卫生问题。在导致死亡的病原体中，CRAB和耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKA）尤为突出，共造成了5至10万人的死亡。多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）的革兰氏阴性菌引起的呼吸道感染，有可能成为另外一个疾病大流行[2]。

国内CHINET的监测数据显示，近年来CRE、CRKP、CRAB的检出率上升趋势，2023年肠杆菌目细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为9.8%和9.5%，肺炎克雷伯菌的耐药率分别为24.8%和26%，鲍曼不动杆菌则分别高达73.4%和73.7%；碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）检出率虽有下降但仍维持高位，2023年对上述两药的耐药率分别为21.9%和17.4%[3]。此外，我国的CRO检出率有显著的地区差异，CRKP/CRAB在中东部和南方的检出率普遍更高（图1）[4]。

图1 我国各省市CRKP/CRAB的检出率（2023年10月）

耐药细菌感染除了增加疾病负担，也影响患者的治疗负担和预后。国内多中心研究显示，CRO感染显著增加患者院内死亡风险，与敏感菌相比，CRO感染可显著增加院内死亡风险（P<0.05）[5]、增加住院天数（P<0.001）[5]以及患者的住院总费用[5]。目前，临床上可用于CRO治疗的药物选择及其有限[4]，例如CRKP对多数药物耐药率可达90%以上，这使得治疗这些细菌感染变得极为困难。

CRO的耐药机制复杂，涉及酶型多，且可同时出现，其中KPC酶是主要的耐药酶型，但NDM（新德里金属β-内酰胺酶）也不少见，后者可导致细菌对头孢他啶-阿维巴坦耐药。最新研究还发现，部分产KPC菌株也可对头孢他啶-阿维巴坦耐药，进一步增加了CRO感染治疗的难度[6-7]。鉴于当前CRO治疗药物极其有限，2020年WHO将CRE、CRKP、CRAB列为新药研发优先顺序最高等级（关键组，Critical group）的病原体；2024年CRE、CRAB仍然保留在关键组，CRKP调整为高度优先组（High group）主要由于其菌株传播能力相对较弱，但其在免疫功能抑制等高危人群中仍可造成显著的致死性。为了应对CRO治疗药物有限的窘境，亟需新型抗菌药物的研发，来扩充CROs感染治疗的临床“武器装备”[8,9]。

国内外最新指南治疗CROs感染提供指导意见

CRO抗感染治疗是临床关注的焦点，国内外已有多个权威学术组织发布了针对或涉及CRO防治的指南[10-12]（图2），传统“三剑客”（多黏菌素、头孢他啶-阿维巴坦、替加环素）仍是国内CRO治疗的主要选择。

《中国耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌感染诊疗及防控指南（2023版）》（以下简称中国CRO防治指南）推荐，多黏菌素联合用药治疗CRGNB感染（碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染），呼吸道感染建议辅助多黏菌素雾化吸入治疗。需要注意的是，由于多黏菌素有明显的肾毒性，尽量避免与具有耳肾毒性的药物或其他类别药物联用。

头孢他啶-阿维巴坦也被中国CRO防治指南推荐用于治疗CRE，但治疗时需注意检测CRE产酶类型，产丝氨酸碳青霉烯酶或OXA-48的CRE感染可使用头孢他啶-阿维巴坦，而产金属酶CRE感染对头孢他啶-阿维巴坦耐药率高，可联合氨曲南。

替加环素也是治疗CRO感染的抗菌药选择之一，但其肺组织浓度和临床疗效不足。中国CRO防治指南指出，以替加环素或多黏菌素为基础的联合治疗对CRAB肺部感染的疗效无明显差异，而新型氟改构的依拉环素对CRAB和CRE体外抗菌活性是替加环素的2-8倍，且组织浓度高于替加环素。美国感染病学会（IDSA）发布的《耐药革兰阴性菌感染治疗指南（2023版）》推荐则推荐替加环素和依拉环素治疗CRE，慎用米诺环素，不推荐使用奥马环素治疗CRE。针对CRAB，目前尚无清晰的标准治疗方案；建议使用至少两种活性药物的联合治疗来治疗CRAB感染，而且依拉环素对CRAB的MIC值一般比替加环素低2-8倍。此外，欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）发布的《多重耐药革兰阴性菌感染治疗指南（2022版）》也提及了依拉环素对革兰阴性菌和CRAB的抗菌活性，为医生在治疗这类感染时提供了另一种有效的药物选择。

图2 最新国内外指南推荐

药敏折点是指导抗菌药选择的重要微生物学指标。然而，不同机构制订的替加环素折点标准差异大，且无鲍曼不动杆菌折点。我国替加环素折点一直使用FDA标准（肠杆菌科敏感（S）的标准为≤2 mg/L，耐药（R）的标准为≥8 mg/L）[13]。然而，如果我国采用欧洲抗菌药物敏感性测试委员会（EUCAST）的新标准，即敏感（S）的标准为≤0.5 mg/L，而耐药（R）的标准为>0.5 mg/L，根据这一新的折点标准，国内大部分医院报告的替加环素耐药检出率可能会有大幅度地上升。这是因为新标准对耐药性的判定更为严格，即使是之前被认为是敏感或中介的菌株，在新标准下也可能被判定为耐药。值得注意的是，2024年2月，国家药敏专委会（ECAST）公布了依拉环素在中国的临床折点，这将为我国规范使用此类新型CRO治疗药物提供标准。

结语

现有的数据显示我国碳青霉烯耐药菌检出率呈上升趋势，碳青霉烯耐药菌感染患者预后较差、增加社会经济负担、且耐药率高，而当前存在可用药物有限、传统药物未能满足需求等挑战。国内外都更新发布了相关指南，为治疗碳青霉烯耐药菌感染提供新的指导意见，应合理选择药物进行治疗。面对耐药菌的威胁，新型抗菌药物的研发仍然是未来的关键所在。只有不断创新，开发出更多高效、低毒的抗菌药物，才能在这场与耐药菌的斗争中取得最终胜利。

参考文献

[1] Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis.Lancet,2022 Feb 12;399（10325）:629-655.

[2] Daniel Reynolds, et al. The threat of multidrug-resistant/extensively drug-resistant Gram-negative respiratory infections: another pandemic.Eur Respir Rev,2022 Oct 19;31（166）:220068.

[3] CHINET 中国细菌耐药监测网. 数据来源：http://www.chinets.com/Data/GermYear 访问时间：2024年4月

[4] CHINET 中国细菌耐药监测网. 数据来源：http://www.chinets.com/Chinet/Index 访问时间：2023年10月

[5] [5]Xuemei Zhen, et al. Clinical and Economic Burden of Carbapenem-Resistant Infection or Colonization Caused by Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii: A Multicenter Study in China.Antibiotics （Basel）,2020 Aug 13;9（8）:514.

[6] 中国碳⻘霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）感染预防与控制技术指引. 中华医院感染学杂志2019年第29卷第13期

[7] Ursula Theuretzbacher, et al. Critical analysis of antibacterial agents in clinical development.Nat Rev Microbiol,2020 May;18（5）:286-298.

[8] 2020 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[9] Qidi Kong, et al. Recent advances in antibacterial agents. Bioorg Med Chem Lett,2021 Mar 1:35:127799.

[10] Mei Zeng, et al. Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. J Microbiol Immunol Infect,2023 Aug;56（4）:653-671.

[11] Pranita D Tamma, et al. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections.Clin Infect Dis,2023 Jul 18:ciad428.

[12] Mical Paul, et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases （ESCMID） guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli （endorsed by European society of intensive care medicine）.Clin Microbiol Infect,2022 Apr;28（4）:521-547.

[13] FDA: https://www.fda.gov/drugs/development-resources/tigecycline-injection-products