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来源：花匠小妙招时间：2024-10-31 07:27

癌症作为困扰人类至今的疾病，尚未出现最佳的解法。近年来，多种治疗方法陆续出现，CAR-T免疫细胞疗法即是之一。其全称为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。

现批准使用的CAR-T疗法，基本原理是利用病人自身的免疫T细胞来清除癌细胞。嵌合抗原受体CAR武装T细胞，提高其对癌细胞的识别力，并精准打击癌细胞。将这样的细胞称为CAR-T，该疗法也因此得名。

图1 T细胞与CAR受体结合成CAR-T细胞

图片来源：[3]

治疗步骤

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CAR-T疗法是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的免疫细胞疗法，主要分为五步：

1. 从癌症病人身上分离提取免疫T细胞；

2. 利用基因工程技术，给T细胞加入一个嵌合抗体，武装T细胞成为一个能特异性识别肿瘤细胞，同时激活自身杀死肿瘤细胞的CAR-T细胞；

3. 体外培养：经过10-14天的培养改造，大量扩增CAR-T细胞；

4. 把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内；

5. 严密监护病人，尤其是控制前几天的剧烈反应。

图2 CAR-T免疫细胞疗法的主要步骤

图片来源：维基百科

临床表现

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在首批试验CAR-T疗法的人中，27位病人的癌细胞完全消失，其中20位在半年后的复查中，未发现体内存在癌细胞。第一位接受CAR-T细胞疗法的儿童Emily Whitehead如今已经18岁了，成功迈入了无癌的第十一年。

图3 2022.5.10，Emily Whitehead拍照庆祝无癌第十周年

图片来源： Emily Whitehead Foundation

但CAR-T细胞治疗也并非完美，存在一个巨大的临床风险：细胞因子风暴。即CAR-T细胞在杀死癌细胞时，可以瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应。其临床表现为病人高烧不退、乏力、肌痛、心功能不全、肾损害等症状。这就是CAR-T疗法的最后一步是严密监护病人的原因。另外，在细胞因子释放综合征后，患者伴有神经毒性，即治疗时出现注意力不集中、震颤、轻度表达性失语和书写障碍等不良反应。

行业进展

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2022年5月12日，Caribou Biosciences宣布了同种异体抗CD19 CAR-T细胞疗法，在治疗复发/难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）患者的ANTLER研究Ⅰ期结果中，队列1患者的总缓解率（ORR）达100%，完全缓解率（CR）达80%。CB-010是临床上首个使用PD-1基因敲出的“现货型”CAR-T细胞疗法，也是首次在r/r B-NHL患者中进行的人体实验。

同年8月，Poseida Therapeutics宣布与Roche达成全球战略合作与许可协议，共同开发针对血癌的通用型CAR-T细胞疗法，涵盖多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤及其他血液适应症。

今年1月，针对患者就CAR-T免疫细胞疗法反应概率不同的现象，来自维也纳医科大学等机构的科学家，以CAR-T细胞疗法为原点进行研究，发现淋巴患者体内常存在T淋巴细胞缺失及耗竭T细胞增加的情况，而耗竭CD3+CD27-CD28-T细胞的低频率或许是一种新型的血液生物标志物，可用于预测患者对CAR-T细胞疗法的反应，甚至在CAR-T细胞产生前除去该类细胞，也许会明显改善疗法的成功率。

图4 CAR-T细胞

图片来源：City of Hope国际癌症研究与治疗中心

本月，哈佛大学研究团队发表论文，根据T细胞血液样本表型与其CAR-T细胞产物间的可量化关系，提出了为个性化CAR-T细胞生产输出最佳T细胞刺激剂量的概念验证模型。从急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者及健康供体获得的样本中分离出T细胞的表型；再利用APC-MS方法，为T细胞提供不同剂量的抗CD3/抗CD28抗原刺激，从而创建一个CAR-T细胞库；然后探测该库内所有CAR-T细胞产物的功能差异。结果显示，来自患者的T细胞更易出现过度刺激，对刺激剂量的提高更敏感。并且，每位患者的T细胞都存在一个独特的刺激“最佳剂量”，可实现功效和增殖的最大化。