范式转换，生物遗传学发展轨跡｜科学人

遗传是一个生命之谜。在1866年之前，人类对于遗传的认识是含混的。一个故事说明可以说明这一点：“一个长的奇丑无比的酸秀才向一个长的漂亮的丫鬟求婚，说：我的头脑加你的相貌，我们的孩子肯定很棒。但是这个丫鬟婉言回绝了：万一这孩子继承了我的头脑和你的相貌那该怎么办呢？”

在1866年，一位自称为“实验物理学家”的奥地利修士孟德尔（Mendel）经过10年潜心研究，设计实验，揭开了遗传奥秘的冰山一角。不过他一定没想到的是，他自己开启了一场生物学的范式转换。

奥地利修士参悟遗传之谜

孟德尔自认为是实验物理学家是有道理的，因为他在修道院的资助下到维也纳大学进修过，一半的学分修的就是物理学，而且还当过物理学家多普勒的学生。对物理学里面理论假设、设计实验、理论外推那一套十分熟悉（这是伽利略开创的物理学研究范式，什么是范式，我们待会儿再讲）。而且孟德尔还接触了一位专攻组合分析的数学家，又懂了排列组合那一套。

总之这个孟德尔和以前的生物学家都不太一样，他在修道院学过农学与园艺，也在大学学过物理与数学，算是同时代的生物学家中姿势比较高的那种，虽然在同时代的人中不是那么有名。

关于孟德尔的实验，详细的介绍中学生都知道，这里就不多说了。要义就是孟德尔认为遗传以一种叫做遗传因子的东西为基本单位（后来称为基因），遗传因子的分离与组合产生了不同的性状。而且可以通过亲代遗传因子的组合模式（基因型）通过计算来预测出子代的表现型比例。

孟德尔从豌豆实验中，首先提出了遗传因子的概念，了解成对的遗传因子能够控制性状的表现。图片來源：http://www2.nau.edu/

我们现在说起来很轻松，但是孟德尔得出他的漂亮结论花了10年的时间，选了好多植物和动物，经历过无数失败和阻挠，才从豌豆中得到令人信服的证据，证明他的结论。这是一个科学家的严谨，而不是一个民科的固执。

仍需回答的问题：基因是什么？

孟德尔开创了遗传学研究的一个“套路”：杂交试验——从后代表型数据中推测亲代和子代的基因型，通过基因型来进行预测，再通过杂交来验证。典型的例子是一些作物和花卉的培育。对于人类遗传，我们可以统计某一表型的数据，构建遗传系谱图，来进行某一表型的研究。典型的例子如血友病的研究。

不过当时孟德尔的套路太超前了，没办法，那时候大众对人是不是猴子变的更感兴趣……在被世人遗忘五十年后，它才被摩尔根（T.H.Morgen）等人发扬光大，人称基因学派。

但是孟德尔和他的徒子徒孙都没彻底回答一个问题：基因是什么？（摩尔根等人只是发现基因位于染色体上，但是基因是什么他们没有深入的再研究了）而且基因学派的“亚圣”摩尔根自黑基因型的推断只是一些数学把戏，而关于基因型的推断直到测序技术出现之后才算有了满意的解决方案。

“基因是什么”这个问题，在摩尔根之后，引起了许多物理学家和生物化学家们的兴趣。正是他们的介入，使得事情出现了转机。

搞跨界研究的生物化学家

化学家们早在李比希（von Liebig）和巴斯德（Louis Pasteur）的时代就正式介入到生物学的研究了，那些搞生物的化学家，自称为生物化学家。

生物化学家呢不像物理学家那么动不动就想搞个大新闻，他们很早就低调的介入到遗传学的研究中去了，比如，K.Lansteiner在1930年的一篇论文通过生化免疫的方法揭示了人类血液存在的个别差异，George.Well.Beadle在1941年的一篇论文中揭示了基因在细胞生化反应中起调控作用等等。

既然物理学家说基因可能是一种分子，那么把这个分子提取出来，拿当时刚发明不久的离心机配上不同的试剂将其分离纯化出来不就好了，生物化学家们这样想到。艾弗里（O.T.Avery）在这方面的研究最为成功，他在1944年发表的论文中描述了肺炎双球菌的转化实验，首次证明了引起肺炎双球菌转化的是脱氧核糖核酸（DNA），这表明基因应该是DNA。

艾弗里除杂纯化的很干净，但是还是有些批评者鸡蛋里面挑骨头，认为引起肺炎双球菌转化的可能是残存的痕量的蛋白质（因为相比化学组成简单的DNA，当时的生物化学家更倾向于化学组成复杂的蛋白质作为基因的候选者）。

转行生物的各路物理才俊

那时，物理学家们不单单只是研究如何提高显微镜的分辨率，还有人彻底转行研究生物去了。

其实这里有一个大背景：那个时候量子力学的基本理论刚刚建立完毕，“漂亮姑娘基本都被娶走了”。量子力学哥本哈根学派的祖师爷波尔（N.Bohr）在一次名为《论光与生命》（后来刊于 Nature，131，421（1933））的演讲中认为人类对于生命现象的了解，恐怕也会受限于类似量子力学之波动与粒子互补的特性，使得我们无法用准确的物理定律来说明生命现象；假如这个假说正确的话，对于生命与物理之间互补关系的了解，就可能找出新的物理法则。

“找到新的物理法则”是很诱人的，说不定又可以跟爱因斯坦一样名垂千古了，于是有很多青年物理学家入坑了（大雾）。这里面的幸运儿，物理学家彻底转行做生物的最早最成功的，当属德尔布吕克（M·Delbrück）。

德尔布吕克在哥廷根大学的黄金时代在波恩（Max Born）指导下接受系统的量子力学训练，拿到了博士学位，后来又跟着沃尔夫冈·泡利（Wolfgang Pauli）做过研究，后来成了波尔的学生，最终听了波尔的演讲毅然决然的选择了改行做生物。

德尔布吕克牵头和另外两位科学家研究出了一个解释X射线辐射诱变基因突变的“基因的量子力学模型”（论文发表在1935年），这个模型暗示了基因可能是一种由1000多个原子组成的分子。这一下把基因从基因学派所述“遗传基本单位”的含混定义中向前推进了一步。

薛定谔和《生命是什么》

关于德尔布吕克搞出的模型，薛定谔（Erwin Schrödinger）表示，你们这个模型，一颗赛艇啊。结合多年的思索，1944年他出版了一本叫做《生命是什么》的小册子。

图片來源：humanthermodynamics.com

薛定谔不像波尔那么喜欢摆弄哲学上的玄虚，他觉得，新的物理规律谈不上，但是我们可以用物理学来解释生命：

“物理学和化学原则上可以诠释生命现象；基因是一种非周期性的晶体或固体；突变是基因分子中的量子跃迁引起的，突变论是物理学中的量子论，基因的持久性和遗传模式长期稳定的可能性能用量子论加以说明；染色体是遗传的密码本；生命以负熵为生，是从环境抽取“序”维持系统的组织并且进化的……”

正是因为《生命是什么》，新西兰物理学家威尔金斯（1945年转向）和英国物理学家克里克(F.H.C.Crick)（1947年或1949年转向）放弃了粒子物理的研究计划，钟情于从未打算涉猎的生物学，并热衷于探究生命大分子复杂结构的奥妙。

《生命是什么》还促使了一波搞生物的人投身到生物学研究的未来之中，典型事件比如沃森（J.D.Watson）在17岁的时候读到这本书之后对原来感兴趣的鸟类学研究变得索然无味，而对遗传这种生命奥秘的核心问题产生了浓厚兴趣。

范式转换大功告成

40年代的时候，德尔布吕克从德国来到美国（作为二战带来的科学人才转移大潮中的一员）和鲁利亚（Salvador Luria）与赫希（A.D.Hershey）组成“噬菌体小组”研究噬菌体这种病毒的遗传学（他们三个后来因为开创噬菌体分子生物学的研究共享了1969年的诺贝尔生理学奖）。

由于研究的是病毒，他们用上了当时最为先进的电子显微镜。在1952年的一篇论文中赫希发表了噬菌体侵染实验的结果，用放射性同位素示踪的方法表明了基因确实是DNA。在高科技和可靠的新方法面前，反对者终于无力了。

后来，沃森（一个想用新方法搞遗传研究的生物学家），克里克（一个受过良好训练的实验物理学家），威尔金斯（实验物理学家苦逼的合作者）还有罗莎琳·富兰克林（R.E. Franklin，搞结构研究的女生都很厉害）相互合作与竞争。

沃森与克里克于1953年解析出DNA双股螺旋结构，由此研究获诺奖殊榮。图片來源：http://dataphys.org/

最终沃森与克里克胜出，于1953年在Nature发表了通过X射线衍射技术解析出来的DNA结构，为基因是如何实现遗传功能的研究奠定了基础，这篇论文也标志着遗传学升级成为分子生物学。

故事讲到这里，我们要讲讲什么叫范式转换了。

生物学的范式转换

所谓范式，是指一套科学理论及其应用条件，相对应的实验设备、方法和手段，还包括科学理论背后的形而上学观点以及一些比较普遍的方法论观点。说白了，范式就是关于一个科学研究的对象是什么，以及这个研究对象的套路。

所谓范式转换，其实就是人们对于这个科学研究对象的重新认识。

在孟德尔的时代，生物研究的套路是去给动植物植物分类，采集标本，或者是做各种形态观察，把他们简单的记录下来，然后进行思辨和撕逼，以这样的方式来进行生物学的研究。《物种起源》就是这么问世的。

然而，孟德尔开创了一个范式，以“还原论”指导生物过程，并通过人为可控的实验，用和物理学一样的定量思路来进行生物学的研究。

从此，数学方法(比如排列组合与简单的统计学、傅里叶变换等等)，物理学方法（大新闻很多不用赘述）和生物化学方法（一个生物狗每天都要用的方法）都进入到了生物学的研究之中。

生物学研究也逐渐发生变化，前沿的生物学研究必须要从分子水平来说明生命现象。生物学不再是医学家和农学家经验的汇总，更不再只是绅士们和野外考察家们的博物志，而是成为了一门可以和物理与化学并称的严密的，有规律可循的，可以在实验室对由生物大分子构成的一个实体进行可靠分析与研究的科学。生物学（biology）也慢慢改称为了生命科学（life science），成为20世纪中叶到现在的带头科学。

下一个生命科学的范式转换，会在哪里？

当80和90年代中国科学家开始说“二十一世纪是生命科学的世纪”，其实生命科学的核心知识生物化学，分子生物学，细胞生物学的基本知识框架已经完成了。核心研究方法，比如各种电镜，各种光镜，蛋白和核酸电泳，生化纯化与分离的Protocol，结构解析的方法，PCR，测序技术也都已经被发明出来了。入坑者通常只能成为很小一个领域某方面的专家，想做出如沃森和克里克他们那样划时代的贡献是十分困难的。

这里提供一个想法，也许下一场范式转换，会由神经科学的研究驱动。

在讨论之前，我们再回顾下范式的定义：一套科学理论及其应用条件，相对应的实验设备、方法和手段，还包括科学理论背后的世界观以及一些比较普遍的方法论观点。

根据这个定义，我们先从一个抽象的角度出发可以发现，神经科学要最终要回答的问题十分具有哲学上的重要性：意识究竟是什么？这可能会最终宣布唯物主义的胜利。即世界是物质的，连意识也不例外。方法论方面，现在的神经科学的方法论还是还原论这一套。不知道未来会不会有所改观。

具体到研究手段，我们发现神经科学现在已经是一个把生命科学的前沿的技术手段整合进去的学科。而且计算机科学、认知科学、政治学和社会学可能赋予神经科学更为广泛的影响力。

最后神经科学的研究会产生什么样统一的科学理论呢？目前还不知道。也许这个问题的解决真的会带来一场范式转换，不只是生物学，甚至会是整个科学的。

总之，个人觉得科研工作者不光要靠兴趣与个人的科研实力，有时候还要考虑到历史的行程。既要有审时度势的能力与要有搞个大新闻的野心，更重要的还要有做靠谱的科学研究与默默为科学发展添砖加瓦的觉悟。毕竟，诺奖与大新闻不是任何一个科研工作者都能获得的，但是靠谱研究是每个科研工作者都应该做到的。

题图來源：website.education.wisc.edu

参考文献：

1.《生命科学史》（第三版），出版社: 上海人民出版社;第1版(2014年11月1日)，作者：（美国）洛伊斯·N.玛格纳（MagnerL.N.）译者：刘学礼

2.《遗传学经典文选》出版社: 北京大学出版社;第1版(2012年2月1日)，作者：(奥地利)孟德尔等译者：梁宏王斌

3.《DNA:生命的秘密》出版社:上海人民出版社;第1版(2011年7月1日)，作者：(美国)詹姆斯•沃森(James D.Watson) (美国)安德鲁•贝瑞(AndrewBerry) 译者：陈雅云

4.《生命是什么》出版社: 湖南科学技术出版社; 第2版 (2007年4月1日)，作者：（奥地利）埃尔温•薛定谔译者：罗辽复罗来鸥

5.http://www.scientificamerican.com/article/10-big-ideas-in-10-years-of-brain-science/#

6.http://www.nature.com/news/neuroscience-method-man-1.13077

7.Yuste, Rafael, and George M. Church. "The new century of the brain." ScientificAmerican 310.3 (2014): 38-45.

8.Kandel, Eric R., et al. "Neuroscience thinks big (andcollaboratively)." Nature Reviews Neuroscience 14.9 (2013):659-664.

（编辑：Jerrusalem；排版：朱諾）

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