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光控表达系统在合成生物学中的调控作用*

来源：花匠小妙招时间：2026-05-09 01:04

合成生物学是以工程学思想为指导,通过对天然生物系统进行重新设计与改造,同时设计并合成新的生物元件、组件和系统的一门交叉学科。其中,利用生物元件组装成具有新功能的基因线路来调控基因转录及表达是合成生物学的基本手段之一。基于此原理,研究人员通过重构代谢途径或利用调控元件来调控相关基因的表达以实现天然产物的异源合成,该方法被认为是解决复杂、稀缺天然产物来源问题的有效策略。为了合理调控代谢途径以提高微生物的生产能力,一般利用过表达关键基因、抑制或敲除旁路竞争性代谢途径等静态调控方式来强化目标产物合成代谢流,以提高菌株生产性能。然而,静态调控方式忽视了整体代谢网络的动态可调性,很难适应复杂多变的培养条件。此外,目标产物合成往往与脂肪酸合成、还原力平衡、能量代谢和细胞生长密切相关,仅通过简单的静态调控难以实现工业产量的最大化。因此,代谢网络的动态可调性是系统稳定的重要因素,只有可实时响应环境变化的动态调控系统才能实现微生物在复杂条件下的稳定生长、繁殖和生产。如何建立动态调控系统,使目标产物的合成与细胞生长等因素在动态平衡的基础上最大化合成产物是目前研究的热点和难点问题。代谢工程中最常用的动态控制方法是添加化学诱导剂,虽然该方法能够从时间上精确调控基因的表达,但存在成本高、具有毒性、可自由扩散并且很难清除等问题,限制了其广泛应用[1-2]。与之相比,基于光遗传学技术所设计的光控系统能够在不改变代谢条件的前提下,实现在时空上控制基因的精确表达,为解决代谢工程中存在的问题提供了新思路。

光遗传学技术的原理是将具有感光特性的光敏感蛋白受体引入特定组织的特定细胞中,当特定波长光源刺激光受体时,被激活的光受体会引发生物学反应,从而精准调控细胞的生理状态和功能。光遗传学技术的核心元件是可以响应光信号的光受体,它是一类吸收光子后可以产生生理学反应的蛋白质,又被称为“光信号感受器”。在许多微生物和植物中都存在能够感知红光、蓝光和紫外光等信号的感受器,这些感受器会影响生物的发育、形态和代谢等[3-4]。

虽然光遗传学最早起源于神经生物学,但自2002年 Shimizu-Sato等[5]利用植物中的光敏色素在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中建立了第一个光控基因表达系统后,研究人员开始逐渐关注这一更具有广泛应用前景的光遗传学技术。同时,随着多种基因编码的光受体不断开发,研究人员通过合成生物学的方法对光受体进行改造,使其成为光调节的转录因子,并将其引入大肠杆菌、酵母和小鼠等模式生物中进行基因回路构建,从而实现对生物生理功能的调控。这不仅使光遗传学技术的运用更加多样化,同时也促进了光遗传学在生物学领域的发展。

光遗传学的兴起和应用为合成生物学的研究开辟了新途径,拓宽了应用边界。光控系统具有成本低、毒性低、灵活性高等优点,近年来在合成生物学中的应用也越来越多,已经成为合成生物学重要的动态调控方式之一。目前,该系统已经成熟地应用于疾病诊疗、材料合成等领域,同时也极大促进了微生物代谢及合成生物学的发展。本文针对不同光受体的感光特性介绍了几种用于控制基因表达的光调控系统,并重点讨论其在调控微生物系统内基因表达、代谢途径和药物递送中的应用。

1 光调控系统的作用与原理

1.1 红光调控系统

光敏色素(phytochrome,PHY)是最早被发现的一类光受体,广泛存在于高等植物、蓝藻细菌、非光合细菌等多种生物中,主要感受光源为红光(620~700 nm)和远红光(700~800 nm)[6⇓-8]。光敏色素是一种可溶性的色素蛋白复合体,其单体由线性排列的四吡咯化合物-生色团PCB(phycocyanobilin)或植物发色素(phytochromobilin,PΦB)和一个脱辅基蛋白在细胞质中通过硫醚键共价连接而形成。脱辅基蛋白单体的分子量大约为125 kDa,由两个结构域组成:N端光感受区(约70 kDa)和C端光调节区(约55 kDa)[9]。植物光敏色素脱辅基蛋白的N端光感受区又细分为四个亚功能域:N端的延伸区(N-terminal extension,NTE)、PAS结构域(Per-Arnt-Sim)、GAF结构域(cGMP-specific phosphodiesterase/adenylate cyclases/formate hydrogen lyase transcription)和PHY结构域(phytochrome domain)。其中,N端的GAF区段是脱辅基蛋白以及生色团的结合位点,主要负责接收光信号并引起光敏色素蛋白的构象变化[10]。C端光调节区可细分为两个亚功能域:两个同源重复的PAS结构域(PAS-related domain,PRD)和一个组氨酸激酶相关结构域(histidine kinase-related domain,HKRD)。C端结构域最重要的功能是促进光敏色素二聚体的形成以及色素蛋白的核定位[11]。近年来,利用X-射线衍射、核磁共振和冷冻电子显微镜等方法已经得到一些细菌和植物来源的光敏色素晶体结构,对其结构的解析可以帮助研究人员认识和了解光敏色素对光产生响应的原理,拓展光敏色素的功能研究范围[12-13]。

光敏色素在体内通常以两种可相互转化的形式存在:吸收红光无活性的Pr形式(phytochrome R-absorbing form)和吸收远红光有活性的Pfr形式(phytochrome FR-absorbing isomer)[14]。以植物拟南芥中的光敏色素B(phytochrome B,PHYB)和光敏相互作用因子3(photosensitive interaction factor 3,PIF3)为例,了解光敏色素在光诱导下与配体蛋白的结合过程。一般认为,在黑暗条件下光敏色素是以Pr形式在细胞质中合成。PHYB的GAF和PHY结构域能够与自身PRD结构域结合,隐蔽PRD中的核定位信号[15]。当红光照射时,生色团接受光子后发生光质异构化,引起PHYB的空间结构变化使核定位信号暴露,形成Pfr形式的光敏色素分子。最后,PHYB从细胞质转移到细胞核中并与核内PIF3相互作用调节基因的表达[5]。在黑暗或远红光下,Pfr形式的PHYB又可转变为Pr形式(图1)。这种快速、可逆的互变过程可在几毫秒内完成,并且可以无限重复[16-17]。

图1 红光调控系统 PHYB与PIF3光激活机制

Fig.1 Red light-regulated system PHYB and PIF3 light activation mechanism

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1.2 蓝光调控系统

蓝光反应的有效波长是蓝光和近紫外光,蓝光受体也叫蓝光/近紫外光受体。目前,蓝光受体包括隐花色素、LOV感受器和BLUF光感受器。

1.2.1 隐花色素

隐花色素(cryptochrome,CRY)是一类与光裂解酶类似的黄素结合蛋白,主要感受光源为蓝光(405~488 nm)和近紫外光区域的UV-A(320~380 nm),存在于植物、动物以及整个高等真核生物中[18-19]。隐花色素由两部分组成:一部分是辅酶基团,即发色团黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide,FAD),用来感受光信号;另一部分是脱辅基蛋白,可将发色团接收到的光信号传递给下游信号通路蛋白,引发光响应有关的生理反应。隐花色素的脱辅基蛋白也包含两个结构域,即N端结构域和C端结构域,且所有隐花色素的N端都具有高度保守的氨基末端光裂合酶同源区结构域(photolyase-homologous region,PHR),该结构域可与发色团FAD非共价结合[20]。隐花色素的C端结构域又称为CCE结构域(cryptochrome C-terminal extension),该结构域是隐花色素的效应结构域。虽然CCE结构域保守性低,但不同种属植物之间的隐花色素在CCE结构域仍然存在一些相同区域,如DAS结构域(DQXVP-acidic-STAES),即靠近N端的DQXVP序列、酸性AA残基(E或D)区域,以及C端的STAES和GGXVP序列[21]。同时,DAS序列带有核定位信号,主要负责与其他信号蛋白之间的相互作用。

与光敏色素的作用机制相似,隐花色素介导的光调控系统主要为两种方式:一是通过COP1(constitutively photomorphogenic 1,一种E3泛素化连接酶)调控转录因子的降解;二是通过隐花色素的互作蛋白bHLH转录因子CIB(CRY-interacting bHLH)调控基因表达。以拟南芥中的隐花色素2(cryptochrome 2,CRY2)与CIB1的相互作用为例了解隐花色素的光反应机制。无光状态下,隐花色素以非活性单体形式存在,CCE结构域结合到PHR结构域上,抑制了CCE结构域的活性,使得CRY2活性消失(图2)。受蓝光激发,隐花色素的PHR结构域接受光信号后发生二聚化,PHR和CCE结构域解离引起整个CRY2蛋白构象变化,光激活的CRY2能够与CIB1结合,并将CRY2共定位在细胞核中,形成异源二聚体复合物,从而调控基因表达,这种被蓝光激活的隐花色素会在5 min内重置为初始状态[22-23]。

图2 蓝光调控系统 CRY2与CIB1光激活机制

Fig.2 Blue light-regulated system CRY2 and CIB1 light activation mechanism

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1.2.2 LOV感受器

LOV感受器是一种约14 kDa的蓝光感光受体,其蓝光吸收区域为440~473 nm[24],存在于所有生物体,包括植物、藻类、真菌和细菌等,且结构域序列具有高度同源性[25]。LOV结构是PAS(Per-ARNT-Sim)家族的成员,PAS结构域核心有五个反平行的β片层和多个α螺旋,发色团黄素单核苷酸(flavin mononucleotide,FMN)位于中心的β片层和α螺旋所形成的凹穴中[26]。 LOV结构域由100~150个氨基酸的LOV1和LOV2亚基组成,其中每个亚基上的半胱氨酸残基能够与FMN结合[27]。LOV2结构域的核心包含两亲性的Jα 螺旋附着在C末端,Jα螺旋可以与丝氨酸/苏氨酸激酶效应域连接,是光感受器调节的中心,且LOV2结构域通过Jα螺旋与感兴趣的蛋白融合,因此LOV2结构域常被用于开发光遗传工具的光感受器[28]。

与光敏色素和隐花色素作用机制不同,LOV结构域会直接融合到效应蛋白上,并依靠LOV结构体中的光诱导构象变化来缓解自身抑制[29]。来自燕麦属(Avena sativa)蒜头素中的向光蛋白LOV2(AsLOV2)是典型的LOV感受器,以A. sativa为例了解LOV2结构域在黑暗和蓝光下与效应蛋白融合的具体机制。如图3所示,黑暗条件下Jα 螺旋停靠在LOV2核心上;在蓝光激发下,LOV结构域带有的PAS核心结构域与FMN的C4碳原子之间形成加合物,核定位和输出信号可以附着在C-末端螺旋上,同时Jα螺旋解开,使效应蛋白可用于蛋白质-蛋白质相互作用,从而调控基因的激活与关闭。该系统依赖于光的构象变化非常迅速,最短只需几毫秒[30-31]。

图3 蓝光调控系统LOV2光激活机制

Fig.3 Blue light-regulated system LOV2 light activation mechanism

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1.2.3 BLUF 光感受器

BLUF是一类约100个氨基酸残基组成的蓝光受体,主要存在于原核生物中,能够调控光合基因的表达[18]。BLUF利用FAD感受蓝光,并通过FAD接受光信号。BLUF结构域是低聚物,通常为二聚体,由五条β链和β片一侧的两个α-螺旋组成。发色团受光激发后,吸收光谱向红色移动约10 nm,这是由于发色团周围FAD、Gln和Tyr之间的重排氢键网络所导致的,该结构的变化也激活了与光感受器相互作用的效应域或其他蛋白质的活性[32]。

目前有两种BLUF蛋白类型:一种是多结构域BLUF蛋白,如AppA、PAC和YcgF,在BLUF结构域的N端或C端有另一个结构域,光信号通过结构域间相互作用的变化(分子内反应)进行传输;另一种是短BLUF蛋白,如SyPixD、TePixD、BlrB和PapB,由BLUF结构域和短延伸组成。这些蛋白质可以与下游蛋白质形成复合物,并通过分子间相互作用传递光信号[33]。

1.3 紫外光调控系统

UV-B光受体主要存在于植物中,该受体主要对280~315 nm区域敏感。以拟南芥中发现的UVR8为例,UVR8由一个短的N端和一个约含60个氨基酸的C端组成[34]。胞质中的UVR8形成的二聚体结构需要由精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、色氨酸(Trp)和谷氨酸(Glu)所组成的盐桥网络维持该结构的稳定性[35]。研究表明,UVR8的UV-B发色团与其他光受体不同,它需要通过特定的氨基酸残基进行UV-B的光接收。目前对于该受体的相关研究较少,对其结构域的功能特征尚不清楚。

研究发现,细胞质中的UVR8可以在低强度的UV-B诱导下进入细胞核。在没有紫外光的情况下,UVR8形成同二聚体,其界面富含色氨酸残基;作为发色团在紫外光刺激下,UVR8单体化并与COP1相互作用(图4)[36]。该作用机制仍有待进一步研究。

图4 紫外光调控系统 COP1与UVR8光激活机制

Fig.4 UVR light-regulated system COP1 and UVR8 light activation mechanism

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1.4 绿光调控系统

CarH光感受器主要分布于细菌中,能够感应的光源为紫外光(280~400 nm)、蓝光(400~500 nm)或绿光(500~570 nm)。CarH光感受器利用细菌来源的光响应转录因子CarH及其同源DNA操作序列CarO开发了绿光响应基因开关[37]。CarH可以控制胡萝卜素基因簇的表达,其活性和光敏性依赖于生色团腺苷钴胺素(AdoB12)。通过对光感受器蛋白CarH一级结构的分析,发现CarH的单体由两个区域组成:一个是N端区域,可以与DNA结合,允许基因表达以产生类胡萝卜素;另一个是C端区域,可以与钴胺素结合接受光信号[38]。

绿光诱导的CarH-CarO转录机制为:在黑暗条件下,AdoB12结合CarH并诱导同源四聚化,此时CarH对同源DNA操作序列CarO具有高亲和力,导致靶基因转录激活;在525 nm的光照条件下,Co-C键被破坏并导致AdoB12光解,之后CarH-AdoB12复合物分解,这反过来又导致CarH单体化以及从DNA中分离,随后抑制报告基因表达(图5)[39]。

图5 绿光调控系统 CarH与CarO光激活机制

Fig.5 Green light-regulated system CarH and CarO light activation mechanisms

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2 光调控系统的应用

光调控系统以不同生物体内的光受体为感测模块,通过合成生物学手段对感测模块进行遗传编码和重新编程设计,并与生物调控机制连接,从而实现通过光操控生物生命活动。近年来,一些合成生物学研究已经应用了光调控系统,如基因的表达、生产所需的代谢物、开发新的治疗方法等,都显示出良好的应用前景(表1)。本文主要讨论光调控系统在酿酒酵母体系中的开发与利用。

表1 光调控系统的应用

Table 1 Application of light modulation systems

光源类型光受体来源系统组分宿主诱导倍数/产量参考文献红光、远红光拟南芥 PHYB/PIF3 酿酒酵母 >1 000倍 [5] 红光、远红光拟南芥 PhyB-synTALE-DBD/
PIF3-VP64AD 酿酒酵母 PhiReX1.0: 11倍, PhiReX1.1:41倍 [40] 红光、远红光拟南芥 PHYB/PIF3 大肠杆菌 5倍 [41] 蓝光拟南芥 CRY2/CIB1 酿酒酵母 120倍 [22] 蓝光拟南芥 CRY2/CIB1 酿酒酵母 5倍 [42] 蓝光燕麦 AsLOV2 酿酒酵母 5倍 [43] 蓝光粗糙脉孢菌 LightOn 小鼠 200~300倍 [44] 蓝光山葡萄红杆菌 EL222 酿酒酵母 (8.49 ± 0.31)g/L [45] 紫外光拟南芥 UVR8/COP1 酿酒酵母 80倍 [46] 绿光嗜热栖热菌 CarH/VPRH 解脂耶氏酵母绿光及黑暗条件下分别为
99.1 mg/L、117.1mg/L [47]

2.1 基因表达

长期以来,研究人员主要利用化学诱导的方式来调控基因表达,但难以实现时空上的调控。基于光遗传学技术的光控系统具有操作可逆、不干扰原生细胞功能、时空分辨率高等优点,因而被广泛应用于精确调控基因表达。

Shimizu-Sato等[5]首次利用受红光/远红光调控的PHYB-PIF3系统在酿酒酵母中进行光控基因表达。由于在酵母细胞中需添加外源PCB,Hochrein等[40]进一步基于PHYB-PIF3系统在酵母中开发了PhiReX光遗传系统。该系统不仅能够在酵母菌株中内源产生大量PCB,降低操作成本,而且实现了调控报告基因yEGFP的高水平表达。Yen等[48]利用受红光调控的PHYB-PIF6系统,通过与分裂的Cre重组酶结合调控斑马鱼胚胎内的基因表达。

受蓝光调控的CRY2-CIB1系统也同样可以被用于调控基因的表达,其作用机制与PHYB-PIF3系统相似。Kennedy等[22]利用受蓝光调控的CRY2-CIB1系统,在酵母、哺乳动物细胞内分别诱导蛋白质易位、转录和DNA重组活动的发生,证明了该系统的通用性。Taslimi等[42] 在酵母中进一步优化CRY2-CIB1系统并鉴定出CRY2光循环突变体L348F,诱导β-半乳糖苷酶报告基因在酵母中表达,利用该光循环突变体设计出第二代光激活的Cre重组酶(second-generation photoactivatable Cre recombinase,PA-Cre 2.0)。与第一代相比,该酶的活性提高了5倍。另外,由于LOV结构域自身的光诱导构象变化较为独特,单个LOV结构域既可联合其他功能蛋白完成光反应,也可通过改造发生同源二聚与 DNA直接结合调控基因表达。Da Silva等[43]利用AsLOV2结构域与可调光控制的相互作用蛋白(tunable light-controlled interacting protein,TULIP)结合,使酵母中β-半乳糖苷酶报告基因的表达量增加5倍。Wang等[44]利用LOV结构域构建了LightOn光控基因表达系统,在蓝光的激发下LOV结构域可以发生同源二聚化,启动目的基因表达,利用LightOn系统驱动以荧光素酶(Fluc)和谷氨酰胺酶(Gluc)为报告基因的表达量增加了200~300倍。此外,Crefcoeur等[46]利用紫外光调控的UVR8-COP1系统与酵母双杂交系统结合,在酵母和哺乳动物细胞中都实现了利用光控报告基因荧光素酶的表达。总体来说,上述响应不同波长的光控系统能够调控酵母中的基因表达,同时也可以应用于哺乳动物细胞。

2.2 代谢途径

近年来,随着合成生物学技术的迅速发展,可以通过对微生物进行改造以达到高效获取高附加值产品的目的。然而,在微生物发酵过程中,既要动态平衡目标产物与细胞生长,又要最大程度地提高生产效率以促进产物积累。目前,光控系统可以从调控重组工程菌内部代谢通路出发,有效解决代谢分流问题,为进一步提升产能提供新思路。

光控系统在微生物生产中的应用主要局限于两种模式生物底盘:酵母和大肠杆菌(Escherichia coli)。在酿酒酵母中,Zhao等[45]利用 EL222光遗传转录系统设计了OptoEXP和OptoINVRT两个光控“代谢开关”,通过调控丙酮酸脱羧酶和乙酰乳酸合成酶的基因表达来控制酿酒酵母处于生产阶段,使异丁醇产量提高到(8.49 ± 0.31)g/L。张萍等[47]在解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)中构建CarH-VPRH绿光响应元件的光控表达系统,实现了在绿光及黑暗条件下对香豆酸及柚皮素合成途径的调控,使产量分别达到99.1 mg/L和117.1 mg/L。Raghavan等[41]利用异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(isopropyl-beta-D-thiogalactopyranoside,IPTG)与红光调控的PHYB-PIF3结合,通过光诱导T7 RNA聚合酶的剪接控制了大肠杆菌中番茄红素的产生,使得番茄红素的产量比对照组增加约5倍。然而,上述系统只能调控一个或两个基因的表达,而代谢途径的调控复杂多样,有时需要多个调控元件协同作用。Fernandez-Rodriguez等[49]首先提出多光控调节策略,利用三种不同颜色的光,YF1-FixJ、Cph8-OmpR和CcaS-CcaR分别调控细菌乙酸代谢途径中的PTK、ACKA和POXB三种关键酶的表达。结果表明,三种不同颜色的光单独或组合调控都可以降低乙酸的产生。与之相似,罗月等[4]在大肠杆菌中利用GX1、YF1、EL222、LexRO四个元件构建三种双控基因系统,使PHB的产量显著提高,同时该研究首次将双光控系统应用于共培养体系,证明了光控共培养的实用性。综上所述,在微生物发酵生产中,光控系统作为“开关”能够实现产物的实时可控生产,大大增强了微生物的工业生产能力。

2.3 药物递送

与传统的疾病治疗方案相比,基于合成生物学方法设计的光控系统可以远程控制药物释放的剂量,且操作过程方便、安全。例如,Zhou等[50]利用植物光敏色素A开发了一个红光/远红光介导的光开关[red/far-red light-mediated and miniaturized Δphytochrome A (ΔPhyA)-based photoswitch,REDMAP]系统,该系统在660 nm光照下快速结合FHY1,在730 nm处发生解离。同时,研究人员利用该系统触发胰岛素的表达并控制1型糖尿病(type 1 diabetes,T1D)小鼠和大鼠的葡萄糖稳态。与之相似,Wang等[44]利用LightOn系统,通过蓝光诱导胰岛素的表达降低了T1D的血糖值。Hou等[51]同样基于蓝光调控的LightOn系统开发了一种新型纳米颗粒药物递送系统(nanoparticle drug delivery system,NDDS),该系统能够在时空上控制小鼠4T1肿瘤异种移植模型中抗肿瘤药物白喉毒素A(diphtheria toxin A,DTA)基因的表达,从而有效抑制肿瘤生长。Magaraci等[52]在大肠杆菌中添加光调控元件,实现了用蓝光和红光调控细胞毒素ClyA的分泌,进而达到杀伤肿瘤细胞的目的。在生物医学领域,光控系统可以控制药物的合成与定位定量递送,为疾病的诊断治疗提供了新手段。

3 总结与展望

根据不同生物光受体的感光特性,目前已经开发出多种光调控系统。将这些光调控系统应用于微生物或动物体内进行基因表达、代谢途径或药物递送等研究时,均在合成生物学领域展现出巨大的应用潜力。虽然光调控系统能够弥补传统调控方法中存在的缺点和不足,但其应用于合成生物学中仍然存在一些挑战。首先,光受体在不同宿主中异源表达时存在与目标宿主中生物环境不兼容的问题。研究人员不仅需要对这些光受体和遗传回路进行调整以确保调控的可行性,同时也需要进一步了解这些光受体的激活机制。然而,一些光受体的晶体结构并未得到解析,这就意味着一些功能尚未确定。其次,光调控系统还面临光毒性和光泄露等问题。针对这些问题,需要借助酶定向进化以及蛋白质从头设计等现代生物技术,对已有光受体进行改造或合成具有新功能的光受体。这些工作不仅扩展了光遗传学工具包种类,也为合成生物学扩充了遗传元件库。此外,为了更好地实现光调控系统在合成生物学中的应用,设计具有多光调控、快速响应的光调控系统仍然是合成生物学的重要研究方向。采用学科交叉的研究策略,将光遗传学技术与电子信息工程交叉领域相结合以提高光控系统的自动化调节能力,不仅可以提高微观水平分子的高效调控,而且在一定程度上解决了光泄露问题。

光调控系统通过不断优化,将会成为合成生物学中重要的动态调控元件并得到广泛应用。例如,在生物医药方面,利用合成生物学技术将光遗传学工具应用于调控神经元细胞,可以实现改善或治愈某些神经系统功能障碍引起的疾病;在生物能源方面,将光遗传学工具应用在光合固碳方面,可以实现二氧化碳的减排和转化利用,为传统产业走出资源环境制约提供新思路;在生物农业方面,将光遗传学工具应用到植物体内,使植物在受到刺激或伤害后发出不同颜色或强度的光,从而实现环境监测。光遗传学技术已成为人与生物系统之间进行信号交流的桥梁,并为合成生物学的研究开辟了新途径,未来将极大促进合成生物学的发展。

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