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中药基于Nrf2/ARE通路改善糖尿病心肌病的研究进展

来源：花匠小妙招时间：2025-10-16 20:59

摘要：糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy ，DCM ）是糖尿病心血管并发症之一，约30% 糖尿病患者会出现心功能障碍，并逐渐发展为DCM ，最终导致心力衰竭而死亡。核因子E2 相关因子2 （nuclear factorNF-E2-related factor 2 ，Nrf2 ）是治疗DCM 的作用靶点之一，在增强心肌抗氧化、抗炎、抗纤维化及抗细胞凋亡能力等方面发挥重要作用。研究表明，多种中药及其有效成分能够通过调控Nrf2 信号通路防治DCM 。对中药通过Nrf2 途径治疗DCM 的研究进展进行综述，以期为靶向激动Nrf2 的创新中药的开发提供参考。

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是指在排除冠状动脉疾病、高血压和心脏瓣膜疾病的情况下发生心力衰竭的糖尿病并发性心脏疾病，是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1]。DCM的主要病理学特征为心肌纤维化、左室肥厚、心肌细胞坏死、心肌内微血管病变及舒张功能障碍等心肌结构与功能的改变[2]。机体胰岛素、血糖及脂肪酸代谢紊乱引起的氧化应激、炎症反应、心肌纤维化和细胞凋亡等因素诱导DCM的发生发展[3-4]。近年来，中药改善DCM的实验研究已取得长足进展，核因子E2相关因子2（nuclear factor NF-E2-related factor 2，Nrf2）是中药在DCM中发挥抗氧化、抗炎等作用的关键调节因子。故本文对中药调控Nrf2信号通路改善DCM的研究进展进行综述，以期为防治DCM中药的深入研究和创新中药的开发提供参考。

1 Nrf2/抗氧化反应元件（anti-oxidant response element ，ARE ）信号通路

1.1 Nrf2/ARE信号通路的构成与信号传递

1.2 Nrf2/ARE信号通路的相关调控因子

Nrf2能够受到不同信号因子或信号通路的调控，从而调节机体氧化应激和炎症水平。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合酶激酶-3β（phosphatidylinositol- 3-hydroxykinase/protein kinase B/glycogen synthase kinase-3β，PI3K/Akt/GSK-3β）信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activatedprotein kinase，AMPK）能量代谢通路及沉默信号调节因子1（silent information regulator 1，SIRT1）能够通过激活Nrf2，降低机体氧化应激水平[10-12]；Nrf2与Keap1结合定位在细胞质中，Keap1负调控Nrf2的活性[9]；丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）信号通路能够激活Nrf2/ARE信号通路，且二者存在一定交互作用，具体机制尚不明确。

2 Nrf2/ARE信号通路与DCM的联系

DCM的发病机制十分复杂。作为治疗DCM的重要靶点，Nrf2参与调控DCM发病过程中的心肌氧化应激、炎症反应、心肌纤维化及细胞凋亡等病理过程。

长期的高血糖环境下，大量生成的活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）引发心肌氧化应激是DCM发生发展的主要原因[13]。研究表明过量的ROS能够激活心肌肥大信号通路中的蛋白激酶，刺激心肌细胞外基质重塑，加剧心肌细胞的胰岛素抵抗及细胞凋亡[14]。Li等[15]发现链脲佐菌素（streptozocin，STZ）诱导的DCM大鼠心脏Nrf2蛋白水平降低，进一步的研究表明激活Nrf2信号通路能够增加其下游靶基因SOD、HO-1、NQO-1的表达，从而减轻ROS造成的心肌细胞结构及功能损伤。

炎症反应是诱导DCM发生的重要环节。高血糖刺激激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路，释放炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6，导致心肌肥厚、纤维化和舒张功能障碍，加速DCM病程[16]。研究表明NF-κB和Nrf2通路在维持机体氧化还原平衡中存在互作关系，Nrf2基因缺陷更容易激活NF-κB信号通路，从而诱导炎症和氧化应激增加[17-18]。因此，激活Nrf2信号通路能够抑制NF-κB炎症反应，减少DCM的心肌损伤[19]。

心肌纤维化是DCM 心脏重塑过程中典型的病理结构改变，高糖诱导的氧化应激与心肌纤维化的发展密切相关[20]。氧化应激条件下，转化生长因子-β（transforming growth factor-β ，TGF-β ）磷酸化，激活其下游Smads 蛋白并促进其核易位，从而启动纤维化相关基因的表达，促进心肌组织纤维化[21]。研究表明激活Nrf2 能够抑制TGF-β/Smads 通路，改善心肌纤维化、肥大和舒张功能障碍[22]。

心肌细胞凋亡标志着细胞结构和功能的不可逆丧失，凋亡程度决定着DCM 的进展[23]，氧化应激、炎症反应是诱发细胞凋亡的关键因素。研究表明通过活化Nrf2 可以提高B 淋巴细胞瘤-2/ 凋亡相关因子Bcl-2 相关X 蛋白（B-cell lymphoma-2/Bcl-2associated X protein ，Bcl-2/Bax ）的值，从而抑制心肌线粒体依赖的细胞凋亡途径[24-25]。另一方面，激活的Nrf2 通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cystein-asparateprotease ，Caspase ）级联反应，下调死亡受体途径的蛋白水平，发挥抗凋亡作用[26-27]。简而言之，活化的Nrf2/ARE 信号通路通过多途径减轻DCM 的心肌损伤，发挥保护心脏的功能。

Nrf2/ARE 信号通路对DCM 的调控作用机制见图1 。

3中药基于Nrf2/ARE信号通路改善DCM

3.1中药有效成分

中药有效成分根据化学结构的不同可分为黄酮类、萜类、皂苷类、酚类、生物碱类等。越来越多的研究表明，中药有效成分通过激活Nrf2/ARE 信号通路改善DCM 心肌损伤。

3.1.1黄酮类

（1 ）黄芩苷：黄芩苷是黄芩中的黄酮类有效成分，具有抗氧化、抗炎、抗细胞凋亡、调节免疫和改善脂质代谢紊乱等药理作用[28]。黄芩苷对心肌的保护作用与抗氧化作用密切相关，且主要依赖于调控Nrf2 核转录因子[29-30]。Li 等[31]发现黄芩苷作用于STZ 和高脂饮食联合诱导的DCM 小鼠，能够抑制心肌脂质堆积、肥大和间质纤维化，而进一步的机制研究揭示了黄芩苷通过激活Keap1/Nrf2/ AMPK通路，增加HO-1、SOD和NQO-1等抗氧化蛋白表达，以减轻心肌细胞氧化应激损伤和细胞凋亡。

（2 ）异甘草素：异甘草素是从甘草根部中提取的一种黄酮类成分，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎及心血管保护等药理作用[32]。异甘草素对DCM 状态下机体的氧化应激和炎症状态的调节作用可能与调控MAPK 、Nrf2 信号通路的串扰有关[33]。在高糖诱导的心肌细胞H9c2 中，异甘草素通过抑制MAPK信号通路的细胞外信号调节激酶（extracellular-signal-regulatedkinases ，ERK ）、p38 MAPK 、C-Jun 氨基端激酶（c-jun N -terminal kinase ，JNK ）蛋白磷酸化，激活Nrf2 ，促进HO-1 、NQO-1 基因转录及其蛋白表达，从而改善炎症和氧化应激造成的心肌细胞损伤。而在DCM 小鼠体内实验中，异甘草素能够显著降低胶原蛋白1 和TGF-β 的蛋白水平，减轻小鼠心肌肥厚和纤维化[34]。

（3 ）山柰酚：山柰酚是来源于姜科植物山柰Kaempferia galanga L. 根茎的黄酮醇类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗糖尿病及保护心脏等多种药理作用[35]。研究发现山柰酚能显著提高DCM 小鼠心肌组织中Nrf2 和HO-1 的蛋白及mRNA 表达，提高抗氧化因子SOD 、过氧化氢酶（catalase ，CAT ）及GSH-Px 的水平，抑制NF-κB核易位及其调控的心肌炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β表达，进而改善心肌氧化应激和炎症损伤[25]。此外，Zhang 等[36]采用异丙肾上腺素联合STZ 构建DCM 大鼠心力衰竭模型，发现山柰酚促进Nrf2 转录水平与激活PI3K/Akt/GSK-3β 信号通路密切相关，从而发挥心脏保护作用。

（4 ）木犀草素：木犀草素是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于中草药提取物中，具有抗肿瘤、抗炎、抑制氧化应激和保护心肌等药理作用[37]。Li 等[38]研究发现木犀草素减轻DCM 心肌损伤表现在2 个方面：一方面其能够显著抑制心肌组织中NF-κB 核转位，并降低与NF-κB 相关炎症基因IL-1β 、IL-6 和单核细胞趋化蛋白-1 （monocyte chemotactic protein-1 ，MCP-1 ）的表达，另一方面增加Nrf2 核转移及其下游抗氧化基因HO-1 、SOD 、GSH-Px 的表达，从而发挥抗炎抗氧化作用。此外，Xiao 等[39]和Zhou 等[40]同样证实了木犀草素通过激活Nrf2 对DCM 心肌损伤的保护作用，并且Zhou 等[40]提出其激活Nrf2 的上游靶基因可能为Sestrin2 。

（5 ）紫铆素：紫铆素是一种植物膳食类黄酮，降香黄檀心材的主要成分之一，具有显著的抗氧化活性，对氧化应激类相关疾病如肿瘤、衰老、糖尿病等具有防治作用[41-42]。在STZ 诱导的DCM 小鼠缺血/ 再灌注模型中，紫铆素能够显著增加Nrf2 和HO-1 的蛋白表达，减少心肌组织中ROS 和丙二醛（malondialdehyde ，MDA ）的产生，从而发挥心肌保护作用。并且通过细胞实验明确了紫铆素通过激活AMPK/Akt/GSK-3β信号通路，调控Nrf2减轻缺氧/复氧诱导的心肌损伤[43]。

（6 ）灯盏乙素：灯盏乙素是从灯盏花中提取出来的黄酮类化合物，具有抗炎、抗氧化、抗纤维化、抗肿瘤、改善心脑缺血等药理作用[44]。研究表明灯盏乙素通过激活Akt/Nrf2/HO-1 抗氧化途径，能够抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族pyrin 结构域蛋白3 ［nucleotide-binding and oligomerizationdomain (NOD)-like receptors family pyrin-domain-containing 3 ，NLRP3 ］和NF-κB 的激活，从而减少炎性因子释放，抑制DCM 小鼠的氧化应激，发挥心肌保护作用[45]。

（7 ）金丝桃苷：金丝桃苷是一种在自然界分布广泛的黄酮醇苷类化合物，也是理想的天然抗氧化物质。研究表明金丝桃苷能够作为Nrf2 激动剂，促进Nrf2 向细胞核内转移，增强Nrf2 与ARE 的结合能力，提高机体抗氧化水平[46]。王成等[47]通过高糖刺激心肌细胞建立体外DCM 模型证明金丝桃苷通过激活PI3K/Akt/Nrf2 信号通路，提高Nrf2 磷酸化水平，从而提高心肌对ROS 的清除能力，减轻高糖诱导的氧化应激损伤和细胞凋亡，而刘兆祥等[48]通过高脂饮食联合STZ 建立DCM 小鼠模型同样发现金丝桃苷对DCM 心肌损伤具有保护作用，体外机制与体内药效结合，可以推测金丝桃苷对DCM 的保护作用建立在调控Nrf2 的基础上。

（8 ）槲皮素：槲皮素是多种中草药植物共有一种黄酮类化合物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗病毒和保护心血管等药理作用[49]。Hendrawati 等[50]观察到对STZ 诱导的DCM 大鼠给予槲皮素干预后，心肌组织Nrf2 水平显著提高，这提示Nrf2 激动是槲皮素保护DCM 心肌损伤的可能机制，而Castillo等[51]揭示了DCM 大鼠模型中槲皮素激动Nrf2 后的连锁效应，即增加了其下游抗氧化因子HO-1 和SOD 的活性，提高还原谷胱甘肽（glutathione ，GSH ）和氧化谷胱甘肽（glutathione oxidized ，GSSG ）的比值，从而抑制糖尿病性心肌病引起的心力衰竭，改善大鼠的心功能。

3.1.2萜类

（1 ）穿心莲内酯：穿心莲内酯是从穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，已证明是一种Nrf2 激动剂，其通过增加Nrf2 的核易位，提高抗氧化酶SOD 、CAT 、GSH-Px ，解毒酶HO-1 、NQO-1 、谷胱甘肽巯基转移酶（glutathione S-transferase ，GST ）的蛋白和mRNA 表达，参与抗氧化细胞防御[52-53]。Liang 等[54]在体内、外研究了穿心莲内酯对DCM 的保护作用，发现穿心莲内酯不仅能够增加Nrf2 的核积累，提高HO-1 的蛋白表达从而提高心肌抗氧化能力，同时与Nrf2 相互作用的NF-κB 炎症通路也受到了影响，NF-κB 蛋白磷酸化水平降低，减少炎症因子TNF-α 、IL-1β 、IL-6 等的mRNA 表达，从而减少心肌细胞凋亡，改善DCM 心肌纤维化和肥厚。

（2 ）补骨脂酚：补骨脂酚是来源于豆科植物补骨脂脂Psoralea corylifolia L. 种子中的单萜类化合物，具有广泛的药理活性，如抗菌、抗肿瘤、抗炎、降糖、调血脂、抗氧化作用等[55]。Ma 等[56]研究发现在STZ 诱导的DCM 小鼠和高糖诱导的H9c2 细胞中，补骨脂酚能够显著提高心肌SIRT1 的蛋白水平，增加Nrf2 核积累，提高抗氧化酶SOD 和GSH-Px 的活性，同时抑制TGF-β1/Smad3 通路，降低纤维化和肥大相关标志物的表达，达到抗DCM 心肌损伤的作用。

（3 ）齐墩果酸：齐墩果酸是一种五环三萜类化合物，广泛存在于中草药植物中，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、抗菌等药理作用[57]。研究表明齐墩果酸能够调节与糖代谢和胰岛素信号转导相关的酶，并且在机制上部分是通过激活转录因子Nrf2 发挥抗糖尿病的作用[58]。在此基础上，Li 等[59]研究证实了齐墩果酸对DCM 同样具有保护作用，齐墩果酸通过增加心肌组织中Nrf2 和HO-1 的蛋白表达，能够调节DCM 大鼠糖原合酶（glycogen synthase ，GS ）和糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase ，GP ）相关的胰岛素信号通路，从而减少因胰岛素代谢紊乱引发的糖尿病大鼠的心肌氧化应激，减轻DCM 心肌损伤。

（4）桦木酸：桦木酸是自白桦树中提取的一种五环三萜类化合物，具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗糖尿病、调血脂等药理活性[60]。Wang等[61]研究表明桦木酸通过激活Nrf2/HO-1信号通路能够减轻大鼠心肌氧化应激损伤。由此推测桦木酸保护DCM的作用靶点可能为Nrf2，对此，陈万宏等[62]通过体外细胞实验证实了桦木酸能够激活Nrf2，提高SOD活性及上调NQO-1和HO‐1蛋白表达，增强H9c2细胞清除ROS的能力，从而减轻高糖诱导的心肌氧化应激损伤，并且提出PI3K/Akt是其上游调控信号通路。

3.1.3皂苷类

（1 ）太白楤木皂苷：太白楤木总皂苷来源于五加科植物太白楤木的干燥根皮，具有抗氧化、降血糖、调血脂、抗衰老、抗菌、抗病毒以及抗肿瘤等多种药理作用[63]。研究表明太白楤木总皂苷通过激活转录因子Nrf2 ，显著提高了STZ 诱导的DCM 大鼠血清中胰岛素、SOD 和GSH 的含量[64]。而太白楤木皂苷对Nrf2 的激动作用同样体现在对DCM 的保护作用中，Duan 等[65]发现太白楤木皂苷能够上调Nrf2 在胞核中的表达，减少细胞内MDA 的产生，抑制心肌细胞凋亡，恢复线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential ，MMP ）和细胞内钙稳态。这些作用证实了太白楤木皂苷通过调控Nrf2 对DCM 具有保护作用。

（2 ）三七皂苷R ：三七皂苷R 是传统中药三七的主要皂苷类成分，具有多种生物活性，包括心血管保护、神经保护、抗糖尿病、抗肿瘤等作用[66]。研究表明三七皂苷R 以Nrf2 为中心作用靶点，对DCM 、糖尿病肾病及糖尿病性脑病等糖尿病并发症均具有保护作用[67-68]。Zhang 等[27]提出三七皂苷R 对DCM 的保护机制在于通过促进雌激素受体α 的表达能够降低心肌ROS 的产生，进而激活Akt/GSK-3β 信号通路，提高Nrf2 、HO-1 、NQO-1 的蛋白表达，减少晚期糖基化终产物（advanced glycation end products ，AGEs ）诱导的心肌氧化应激损伤。

（3 ）积雪草苷：积雪草苷为积雪草的五环三萜皂苷类成分，具有抗炎、抗抑郁、抗纤维化、抗肿瘤及免疫调节等药理活性[69]。研究表明积雪草苷可以上调STZ 联合高脂喂养的DCM 大鼠心肌组织中Nrf2 的蛋白及mRNA 表达，对Nrf2 下游的氧化应激系统亦产生相应调控，包括上调SOD 活性，下调MDA 的蛋白表达，从而改善DCM 氧化应激，保护心功能、延缓心脏重构[70]。

3.1.4酚类

（1）白藜芦醇：白藜芦醇是一种天然多酚类的SIRT1激动剂。Ma等[71]发现SIRT1基因敲除小鼠表现出DCM的症状，包括胰岛素抵抗、糖代谢异常、心肌肥厚和心肌功能障碍，而通过激活SIRT1对过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子-1α（proliferator-activated receptor gammacoactivator-1α，PGC-1α）的去乙酰化作用，能够诱导Nrf1、Nrf2的表达增加，提高抗氧化因子HO-1、NQO-1和SOD的蛋白及mRNA表达，改善DCM氧化应激损伤[72-73]。

（2）白皮杉醇：白皮杉醇是白藜芦醇的天然羟基类似物，抗氧化活性要强于白藜芦醇，但作用机制相似。白皮杉醇通过激活Nrf2/HO-1 通路，抑制NF-κB 的核易位以及减少炎症因子IL-6 、TNF-α 的产生，以减轻高糖诱导的H9c2 细胞的氧化应激损伤，发挥心肌保护作用[18]。

3.1.5生物碱类环维黄杨星D是从黄杨科植物小叶黄杨及其同属植物中提取的一种生物碱，具有保护神经元、抗心律失常及心肌缺血等作用，临床常用于治疗气滞血瘀所致的胸痹心痛和冠心病等[74]。研究表明环维黄杨星D能够促进Nrf2的核转运，激活其下游抗氧化应激信号NQO-1和过氧化物酶1，进而抑制心肌ROS的积累，恢复MMP，减轻高脂高糖联合STZ诱导的DCM大鼠的氧化应激损伤[75]。

3.1.6其他类

（1 ）丁香脂素：丁香脂素是一种双环氧型木脂素，存在于各种谷物和药用植物中，具有抗炎和抗氧化等药理特性。Li 等[76]研究了丁香脂素在防治DCM方面的药理作用，认为丁香脂素能够促进Keap1与Nrf2解离，使得Nrf2活化，同时降低IL-6、TNF-α 、IL-1β 等炎症因子的转录水平，并且抑制TGF-β/Smad 纤维化信号通路的异常激活，从而改善STZ 诱导的DCM 小鼠的心肌氧化应激、炎症和纤维化损伤。

（2 ）大黄酚：大黄酚是从大黄中提取的活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、神经保护、抗病毒、调血脂等药理作用[77]。研究发现大黄酚可通过激活SIRT1以有效保护db/db糖尿病小鼠的心肌损伤，而SIRT1是转录因子Nrf2的上游调控蛋白[78]。然而Lian等[79]发现在高脂饮食诱导的DCM小鼠中，大黄酚能够激活心肌Nrf2/ARE信号通路，增加HO-1的蛋白表达，消除过量产生的ROS ，从而抑制NF-κB 活化，降低炎症因子TNF-α 、IL-6 、IL-1β 的mRNA 表达，减轻心肌代谢紊乱和炎症损伤。由此可以推测大黄酚可能通过激活SIRT1/Nrf2 通路改善DCM 。

（3 ）红芪多糖：红芪多糖是红芪的主要活性成分，具有抗肿瘤、抗氧化、心肌保护、抗炎、免疫调节等药理作用[80]。研究表明红芪多糖能够降低db/db 小鼠的血糖水平并改善小鼠左心室的心肌细胞损伤，其机制在于红芪多糖能够抑制心肌细胞中Keap1 蛋白表达及mRNA 转录，激活Nrf2 ，进一步增加其下游抗氧化因子HO-1、NQO-1的蛋白表达，降低MDA含量，减轻氧化应激导致的心肌损伤[81-82]。

综上所述，黄酮类化合物通过激活Nrf2 发挥抗氧化作用的研究最多，而萜类、皂苷类和酚类化合物相对较少。不同化合物在激活Nrf2 的作用机制上各具特点，通过AMPK 、PI3K/Akt 、SIRT1 等多个信号因子或信号通路的激活Nrf2 。

3.2 单味中药及中药复方

目前单味中药及中药复方以Nrf2 为靶点治疗DCM 的相关研究较少，本文主要总结了桑椹颗粒和麝香保心丸。

3.2.1桑椹颗粒桑椹颗粒的主要成分桑椹是桑科植物桑树的果实，具有抗氧化、降血糖、调血脂、抗衰老及抗癌突变等药理活性[83]。Liu 等[84]研究证实了桑椹颗粒对DCM 具有保护作用，且明确了桑椹颗粒能够通过激活AMPK/Nrf2 通路，提高心肌抗氧化因子SOD 、CAT 、GSH 的水平，从而改善DCM 大鼠的胰岛素抵抗，降低血糖，调节血脂水平，减轻心肌损伤。

3.2.2麝香保心丸麝香保心丸是由人工麝香、人参提取物、人工牛黄、肉桂、苏合香、蟾酥、冰片等组成的中成药，主要用于治疗不稳定型心绞痛、心肌梗死[85]。临床证实其对DCM 有很好的疗效[86]。研究表明麝香保心丸干预高糖诱导的H9c2 细胞后，细胞凋亡明显减少，ROS 含量降低，Nrf2 、HO-1 的蛋白表达显著增加，从而减轻心肌细胞的氧化应激损伤。这表明麝香保心丸通过激活Nrf2/ARE 信号通路发挥DCM 心肌的保护作用[87]。

配伍严谨、用药精当的中药复方在治疗代谢性疾病中具有独特的优势，尤其是临床应用治疗DCM 确切有效的中药方剂更值得研究者的关注。虽然大量中药单体具有显著的Nrf2 激动作用，但基于Nrf2/ARE 通路发挥抗氧化作用的中药复方研究甚少，因此中药复方通过多组分配伍协同激活Nrf2 将具有更广阔的研究空间。围绕中药方剂中的主要药效物质、结合DCM 的不同病理过程，揭示不同成分以及整体复方的作用机制也有待深入研究。

中药及其有效成分对Nrf2/ARE 信号通路的干预作用见表1 。

4结语

DCM 是糖尿病最常见的心血管并发症之一，近年来DCM 的发病率逐年升高。现代医学多采用控制血糖、降血压、调血脂等策略治疗DCM ，但由于其病因病机复杂、起病缓慢、病程较长，单纯地控糖调脂并不能抑制糖尿病患者的心肌损伤发展、恶化。而中医药整体调节和标本兼顾的防治作用，不仅可以降低血糖，早期的干预和长期的服药更有利于延缓DCM 的发展。Nrf2/ARE 通路是调控心肌氧化应激的关键环节，参与心肌细胞凋亡、心肌肥厚及纤维化等DCM 病理过程。来源于中草药的大量抗氧化活性成分可通过多途径激活Nrf2 ，减轻心肌氧化应激、抑制炎症反应及细胞凋亡，从而延缓并减轻糖尿病状态下的心肌损伤，以激活Nrf2 为靶向的抗DCM 的现代中药具有一定的开发前景。

虽然大量体内和体外实验证实中药的抗氧化活性成分对Nrf2/ARE 通路具有激活作用，但是中药靶向激动Nrf2 的新药开发研究仅是初步水平。首先研究方法单一，在体内药效和体外机制相结合的基础上，研究者需要借助转基因和基因敲除动物、细胞模型激动或抑制关键蛋白的表达，以进一步验证药物的抗氧化作用靶点。其次，文献报道的中药单体和中药复方研究大多停留在应用Western blotting 和荧光定量- 聚合酶链式反应技术检测蛋白或基因表达的层面，但是药物如何发挥激活Nrf2 的作用、与Nrf2 的结合位点在哪里，尚需采用分子对接等结构药理学研究方法进一步阐明。

本课题组也发现糖尿病治疗药物三叶糖脂清片中的有效成分芍药苷、丹酚酸A 以及从拉萨大黄中提取的二苯乙烯苷类化合物具有良好的Nrf2 激活作用[88]。因此，从来源广泛、成分复杂的中草药中发掘天然的Nrf2 激动剂，对中药复方多组分协同抗氧化机制的深入挖掘，都是摆在科研工作者面前的重要任务。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来源：孟祥慧，张伯礼，李玉红，李琳．中药基于Nrf2/ARE通路改善糖尿病心肌病的研究进展 [J]. 中草药, 2022, 53(1):250-260 .