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杨文杰教授点评：全球念珠菌病管理指南更新与抗真菌治疗新突破丨ESCMID Global 2025

来源：花匠小妙招时间：2025-09-13 21:27

编者按：侵袭性念珠菌病及念珠菌菌血症（IC/C）因其高死亡率、复杂临床管理及日益严峻的抗真菌药物耐药性，已成为全球感染病领域的重要挑战。近年来，新型抗真菌药物与免疫疗法的研发为临床提供了新希望，但如何优化诊疗策略、平衡疗效与安全性仍是亟待解决的难题。在近日举行的2025年欧洲临床微生物学与感染病学会大会（ESCMID Global 2025）上，多项真菌领域重磅研究发布，涵盖全球念珠菌病诊疗指南更新、每周给药新型棘白菌素类药物瑞扎芬净、首创口服三萜类抗真菌药艾瑞芬净及靶向真菌细胞壁的单克隆抗体免疫疗法等突破性进展。本期，《感染医线》特邀天津市第一中心医院杨文杰教授对这些研究进行深入点评。

01 全球念珠菌病诊断与管理指南：欧洲医学真菌病学联盟（ECMM）、国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）和美国微生物学会（ASM）的联合倡议

摘要号：O0512

背景：侵袭性念珠菌病及念珠菌菌血症（IC/C）主要影响免疫功能不全及重症患者，导致高发病率与死亡率。皮肤黏膜念珠菌病（如口腔念珠菌病、外阴阴道念珠菌病）也会影响健康人群，造成严重不适。抗真菌药物耐药念珠菌菌株的流行加剧了全球疾病负担。此外，新治疗策略已进入临床，而念珠菌属的最新分类学变化进一步增加了临床实践的复杂性。

方法：来自全球多地区的专家汇总数据、评估证据，制定面向全球医疗工作者的指南建议。本指南就念珠菌病患者的临床方法、筛查、诊断、管理及随访护理提供了最新的实用建议，并对念珠菌病管理的现有证据进行了全面整合。

结果：传统直接镜检与培养仍是浅表性念珠菌病及IC/C的主要诊断方法。生物标志物与分子诊断技术适用于某些特定临床场景，目前，在诊断侵袭性念珠菌病方面，没有哪种分子技术被强烈推荐用于任何特定患者群体或样本类型，其在常规临床应用中的地位尚不明确。

图1. 疑似侵袭性念珠菌病的诊断路径

棘白菌素类（包括新药瑞扎芬净）因广谱活性与安全性，被推荐作为IC/C（中枢神经系统、眼部及尿路感染除外）的一线治疗。替代方案包括两性霉素B脂质体（联合或不联合5-氟胞嘧啶）及氟康唑，但需考虑氟康唑耐药性。艾瑞芬净与奥特康唑等新药为浅表性念珠菌病提供了补充治疗选择。

图2. 念珠菌菌血症治疗选择

将抗真菌管理措施纳入医疗体系对提高指南依从性及合理用药至关重要。通过筛查、隔离与环境清洁的多维度策略是控制念珠菌感染暴发的关键。

新挑战包括：近期分类学命名变更的报告问题引发微生物学家与临床医生的关注；处于临床开发后期的新型抗真菌药物将改变临床实践，但多数念珠菌病类型的现有临床数据有限，可能增加临床决策难度。

结论：有效管理念珠菌感染需整合传统与新型诊断技术、可用治疗方案及抗真菌管理措施。本全球指南旨在优化各类念珠菌病患者的管理和治疗结局。

专家点评

该指南由ECMM联合ISHAM与ASM共同发起，编写团队汇集了来自德国、意大利、中国等全球多国真菌感染领域顶尖专家，极具学术权威性和全球代表性。基于多中心协作模式制定的内容提升了指南的普适性，尤其能够满足不同医疗资源水平地区的需求。

在诊断方法方面，指南肯定了传统直接镜检与培养技术作为诊断基石的地位。对于病原学诊断，分子检测技术虽未被强烈推荐，但分子工具和各种生物标志物的联合使用为中等程度推荐，并强调需结合临床特征与感染部位的病原学证据进行IC/C的综合诊断。此外，指南通过“IC/C诊断路径”的图示化呈现（图1），为临床决策提供了快速参考，其中明确要求念珠菌菌血症患者应进行眼底镜及心脏超声检查。

针对念珠菌菌血症及不同部位的深部念珠菌感染，指南制定了差异化的治疗方案。例如：鉴于其安全性及广谱抗念珠菌活性，棘白菌素类药物被推荐为念珠菌菌血症的一线治疗选择；棘白菌素治疗失败、不耐受或已证实/疑似棘白菌素耐药时，推荐使用两性霉素B脂质体（LAmB）治疗。选择二线治疗时应考虑当地流行病学数据，部分地区唑类抗真菌药耐药率高、治疗失败率高，因而念珠菌血症的初始治疗氟康唑为弱推荐、伏立康唑为中推荐，不推荐高剂量卡泊芬净治疗感染性心内膜炎等。

此外，指南还针对腹部手术、中性粒细胞缺乏（粒缺）、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）及实体器官移植（SOT）等高风险患者的抗真菌预防策略、药物管理、多维防控措施（如筛查、隔离、环境消毒）以及治疗药物监测提出了具体建议，为临床医生规范IC/C诊疗流程、优化患者管理及合理应用抗真菌药物提供了系统性指导。

02 瑞扎芬净（Rezafungin）早期实现真菌学清除对全因死亡率及ICU住院时长的影响

摘要号：O0513

背景：瑞扎芬净是新一代棘白菌素类药物，其药代动力学/药效学（PK/PD）特征支持首周负荷剂量、每周一次给药方案，可优化念珠菌菌血症治疗的早期疗效。推荐采取快速、强效的策略以降低死亡率、预防感染扩散并最大限度地减少耐药性的产生。ReSTORE研究（NCT03667690）是一项Ⅲ期全球随机试验，评估了瑞扎芬净（每周一次）对比卡泊芬净（每日一次）治疗成人侵袭性念珠菌病/念珠菌菌血症（IC/C）的疗效与安全性。本次分析纳入ReSTORE中国扩展阶段的最新数据，探讨第5天真菌学清除（D5 ME）对念珠菌菌血症患者全因死亡率（ACM）及ICU住院时长（LoS）的影响。

方法：本研究为全球、双盲、双模拟、1:1随机、对照、非劣效性试验，纳入IC/C成人患者。患者接受每周静脉注射瑞扎芬净（第1周：400 mg；第2～4周：200 mg）或每日卡泊芬净（第1天：70 mg；第2～28天：50 mg [体重＜80 kg者]，可降阶梯口服氟康唑）。分析仅针对念珠菌菌血症患者，终点包括总体治愈率、第30天全因死亡率（D30 ACM）、D5 ME、ICU住院时长及安全性结局。

结果：改良意向治疗（mITT）人群共纳入232例患者，其中瑞扎芬净组和卡泊芬净组分别有84例和88例为单纯念珠菌菌血症患者。总体而言，瑞扎芬净组65例（77.4%）及卡泊芬净组60例（68.2%）达到D5 ME。两组D30 ACM分别为29.8%（25/84）和29.5%（26/88）。在实现D5 ME的单纯念珠菌菌血症患者中，瑞扎芬净组D30 ACM为21.5%（14/65），卡泊芬净组为28.3%（17/60）（组间差异-6.8，95%CI：-22.1～8.4）。试验期间出院的ICU患者中，瑞扎芬净组中位ICU住院时长较卡泊芬净组缩短9天。

表1. ReSTORE及中国扩展研究中达到第5天真菌学清除患者的全因死亡率（mITT人群）

结论：亚组分析显示，瑞扎芬净组患者D5 ME达成率更高。其ICU住院时长与死亡率亦呈数值下降趋势。这些差异可能与瑞扎芬净的PK/PD特性及负荷剂量策略相关。

专家点评

本研究基于全球Ⅲ期随机试验ReSTORE（NCT03667690）的中国扩展阶段数据，旨在评估每周一次瑞扎芬净对比每日一次卡泊芬净治疗成人念珠菌菌血症的疗效和安全性。研究重点关注第5天真菌学清除（D5 ME）对全因死亡率（ACM）及ICU住院时长（LoS）的影响。结果显示，瑞扎芬净组第5天真菌学清除率高于卡泊芬净组（77.4% vs. 68.2%）；在实现早期病原学清除的患者中，瑞扎芬净组30天全因死亡率较卡泊芬净组降低6.8%（21.5% vs. 28.3%），中位ICU住院时长缩短9天，展现出重要的卫生经济学价值。

瑞扎芬净是第二代棘白菌素类药物，半衰期长达133小时，支持每周一次的给药方案，其AUC/MIC比值优越，首周400 mg负荷剂量科确保快速达到治疗浓度，同时维持治疗每周一次的给药频次可提升用药依从性，从而实现了更快的微生物学应答和更优的临床结局。瑞扎芬净为IC/C治疗提供了新的选择，有望推动长疗程患者的门急诊抗真菌治疗，对降低患者疾病负担、优化医疗资源配置具有重要临床意义。

但本研究未明确报告不同菌种（如光滑念珠菌、近平滑念珠菌）间的疗效差异，且部分组间差异缺乏统计学显著性。未来研究可通过扩大样本量、开展针对IC/C的真实世界队列进一步验证其疗效与安全性，同时探索该药在被膜真菌感染中的潜在应用，并评估其作为预防性用药的临床价值。

03 艾瑞芬净（Ibrexafungerp）治疗难治性真菌感染的开放标签研究（FURI）

摘要号：O0514

背景：艾瑞芬净是一种首创（first-in-class）三萜类抗真菌药物，目前正在开发为口服非唑类替代疗法，用于治疗真菌感染。

方法：FURI研究（NCT03667692）为多中心、开放标签、单臂试验，旨在评估艾瑞芬净作为挽救性治疗在≥18岁重症真菌感染患者中的疗效与安全性。纳入标准为：因耐药性、难治性、复发、不耐受、毒性反应、需口服治疗或其他原因无法接受标准抗真菌治疗的患者。主要终点为疗效（综合临床、影像学及真菌学应答）和安全性；次要终点包括侵袭性念珠菌病（IC）及念珠菌菌血症患者第30天、其他疾病患者第42天的全因死亡率（ACM）。生存数据收集至第42天和第84天。

结果：共纳入233例患者，平均年龄53.6（16.2）岁，54.9%为女性。常见入组原因为抗真菌耐药（含降阶梯治疗需求，57.5%）和/或难治性疾病（54.9%）。127例患者基线真菌培养获得药敏数据。

表1. 基线真菌学检测结果

意向治疗（ITT）人群的总体成功率为60.9%。急性IC（排除仅有念珠菌菌血症的患者）患者第30天及第42天ACM为1/41（2.4%）；无器官受累记录的念珠菌菌血症患者第30天ACM为1/20（5.0%），第42天为2/20（10.0%）。侵袭性肺曲霉病（IPA）患者第42天及第84天ACM分别为6/29（20.7%）和7/29（24.1%），其中75.9%（22/29）接受联合治疗。其他真菌感染患者（n=143）至第42天未报告死亡。

表2. ITT人群的治疗应答情况（按真菌疾病划分）

中位治疗时长为36天（范围：1～429天）。最常见治疗期间不良事件（TEAE）为腹泻（47.6%）、恶心（39.5%）和呕吐（22.7%），多为轻度。15例患者（6.4%）发生致命性TEAE，均与研究药物无关。

表3. 治疗时长和安全性

结论：艾瑞芬净作为挽救或降阶梯治疗，对多种侵袭性真菌感染有效，未发现新的安全性信号。其单药或联合方案耐受性良好。

专家点评

本研究（NCT03059992）是一项国际多中心、开放标签单臂临床研究，旨在评估全球首个三萜类抗真菌药物艾瑞芬净作为挽救性治疗在成人难治、耐药、复发、不耐受、存在毒性或需口服治疗的严重真菌病患者中的疗效与安全性，观察期长达84天。

药敏试验显示，艾瑞芬净对多种真菌具有广谱抗真菌活性。ITT人群的总体治疗成功率为60.9%，在难治性患者中展现出优异疗效。IPA患者中，75.5%接受联合治疗，其42天和84天的病死率分别为20.7%和24.1%。安全性分析显示其不良反应小，安全性优于传统两性霉素B制剂。

作为首个新型口服非唑类抗真菌药物，艾瑞芬净通过独特的葡聚糖合成酶抑制机制发挥作用，与现有抗真菌药物无交叉耐药性，具有广谱抗真菌活性。该药物填补了唑类耐药患者口服治疗的空白，为难治性真菌感染提供了重要治疗选择。其每周给药方案（负荷剂量后维持治疗）显著提升了长期治疗的依从性。

需指出本研究的局限性：开放标签单臂设计缺乏直接对照组，亚组分析样本量不足（如耳念珠菌感染仅纳入3例），且未系统评估治疗药物监测（TDM）的临床价值或药物相互作用。未来需进一步探索特殊人群（如肝肾功能不全患者、儿童）的给药方案，并明确TDM在优化疗效中的作用。

04 新型泛念珠菌单克隆抗体免疫疗法治疗危及生命的侵袭性念珠菌病及应对全球抗微生物药物耐药性（AMR）问题

摘要号：O0515

背景：念珠菌可导致免疫功能不全患者发生致命性感染，死亡率居高不下。当前治疗面临严峻挑战：仅有三类主要抗真菌药物，且存在固有毒性及耐药菌株的涌现。Utr2与Pga31是两种真菌细胞壁蛋白（CWP），参与毒力调控及细胞壁完整性维持。这些蛋白对真菌细胞壁重塑至关重要，且在抗真菌药物压力下表达上调，是抗体开发的理想靶点。本研究旨在开发安全性更优、疗效更强的单克隆抗体（mAbs），以应对当前治疗危机。

方法：采用噬菌体展示技术，以CWP表面暴露表位的多肽为抗原筛选人源抗体。特异性噬菌体结合剂被重组为人源IgG1，并于人胚胎肾293细胞（HEK293）中表达。通过酶联免疫吸收分析（ELISA）、免疫荧光显微镜及流式细胞术检测抗体对靶点的亲和力及其与真菌的结合能力。利用J774.1小鼠巨噬细胞活体成像技术评估抗念珠菌mAbs的调理吞噬作用。

结果：从噬菌体抗体库中筛选出6种特异性抗CWP抗体。

图1. 液相生物淘选策略概览

所有抗CWP mAbs对靶点具有强亲和力，EC50值约为300 pmol。这些mAbs对主要念珠菌病原体均具交叉反应性，且在卡泊芬净与氟康唑药物压力下与真菌细胞的结合显著增强。

图2. 抗念珠菌mAbs与不同菌种的结合热图

在白念珠菌酵母相与菌丝相中观察到不同结合模式，即使未接受抗真菌治疗，mAbs仍优先结合菌丝形态。此外，抗Pga31抗体在药物处理后特异性定位于菌丝尖端。调理吞噬实验显示，相比生理盐水与同型抗体对照，mAbs显著促进小鼠J774.1巨噬细胞对白色念珠菌的吞噬。

图3. 卡泊芬净处理下抗念珠菌mAb促进活体白色念珠菌的吞噬作用

结论：本研究证明，靶向真菌细胞壁的独特单克隆抗体具有新型作用机制，可单独或与现有抗真菌药物联用，改善复杂患者的临床结局并应对AMR危机。

专家点评

本研究聚焦于靶向真菌细胞壁蛋白Utr2与Pga31的单克隆抗体开发，评估了抗体对靶标肽的亲和力及其与抗真菌药物的交互作用。Utr2和Pga31作为调控真菌毒力与细胞壁完整性的关键蛋白，其表达在抗真菌药物压力下显著上调。本研究发现，抗体对菌丝形态的特异性结合（尤其是抗Pga31抗体在菌丝顶端的特异性富集），揭示了其可能通过干扰真菌形态转换发挥作用的机制——这一特性为现有抗真菌药物所不具备。

研究采用卡泊芬净、氟康唑预处理，模拟临床治疗场景，证实抗体在药物压力下对多种念珠菌的结合能力显著增强，并促进巨噬细胞的调理吞噬效应（图2）。由于该抗体的作用机制与传统药物不同，可能规避临床常见耐药通路；其与棘白菌素类药物联用表现出的协同效应，为联合治疗提供了理论依据，向精准免疫疗法的转变。

需指出的是，本研究目前仅限于体外实验，尚未在动物模型中验证药代动力学参数（如半衰期）及体内疗效。未来需进一步明确其药代动力学/药效学（PK/PD）特征、优化用药方案、评估临床疗效与安全性，并开发靶标表达水平的快速检测方法，以推动该疗法的临床转化。

▌参考文献：

[1] O.A. Cornely, R. Sprute, M. Bassetti, et al. Global guideline for the diagnosis and management of candidiasis: an initiative of the ECMM in cooperation with ISHAM and ASM. ESCMID Global 2025; Abstract O0512.

[2] G.R. Thompson, A. Soriano, M. Bassetti, et al. Impact of achieving early mycological eradication with rezafungin on all-cause mortality and ICU length of stay. ESCMID Global 2025; Abstract O0513.

[3] O.A. Cornely, B.D. Alexander, P.G. Pappas, et al. An open-label study of ibrexafungerp in patients with refractory fungal infections (FURI). ESCMID Global 2025; Abstract O0514.

[4] Y. Zhao, C.A. Munro, S. Palliyil. Novel immunotherapy approach using pan-Candida monoclonal antibodies to treat life-threatening invasive candidiasis and tackle global AMR. ESCMID Global 2025; Abstract O0515.

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