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抗真菌药物进展与氟康唑合理应用.ppt

来源：花匠小妙招时间：2025-09-13 21:15

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1、抗真菌药物进展与氟康唑合理应用2013年10月黄仲义主要内容侵袭性真菌感染现状简介抗真菌药物进展与分类各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用侵袭性真菌感染现状简介（一）侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达因之一，念珠菌病病死率达40%40%，侵袭性曲霉病病死，侵袭性曲霉病病死率达率达50%50%以上以上。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用用;此外此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量

2、临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的掌握各类抗真菌药的PK/PDPK/PD特点和不良反应，对特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。染至关重要。侵袭性真菌感染现状简介（二）真菌感染的危险因素广谱强效抗生素应用广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗癌症患者放疗、化疗留置留置V V导管、导尿管、脑室引流管导管、导尿管、脑室引流

3、管烧伤病人烧伤病人器官移植患者器官移植患者糖尿病患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多艾滋病等免疫缺陷患者增多侵袭性真菌感染现状简介（三）因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？）新的抗真菌药物侵袭性真菌感染特征改变真菌机会感染的危险因素有哪些？屏障破坏屏障破坏念珠菌属念珠菌属曲霉曲霉(肺移植肺移植)暴露暴露地方性真菌病地方性真菌病曲霉曲霉及其他霉菌及其他霉菌遗传?念珠菌念珠菌曲霉曲霉.定量或定性定量或定性中性粒中性粒细胞功能障碍

4、胞功能障碍念珠菌属念珠菌属曲霉曲霉及其他霉菌及其他霉菌细胞介胞介导免疫缺陷免疫缺陷隐球菌球菌地方性真菌病地方性真菌病代代谢念珠菌念珠菌毛霉菌病毛霉菌病（高血糖）（高血糖）曲霉曲霉(铁过载)侵袭性真菌感染现状简介（四）真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究中进行的多中心配对队列研究(中国中国)Xieetal.Crit Care2008;12:1-9.病原体菌株数(n%)白色念珠菌白色念珠菌58(58)热带念珠菌热带念珠菌17(17)光滑念珠菌光滑念珠菌 15(15)近平滑念珠菌近平滑念珠菌 3(3)曲霉

5、曲霉3(3)其他或未分型其他或未分型4(4)318名名败血症患者中，血症患者中，90名名(28.3%)发生侵生侵袭性真菌感染性真菌感染(n=100培养阳培养阳性性)真菌感染真菌感染导致致ICU时间延延长3倍倍(P0.0001);住院住院费用用2倍倍 (P=0.001);死亡率上升死亡率上升(67.8vs.41.2%,P64 ug/ml64 ug/ml新型隐球菌新型隐球菌3-6.25 ug/ml3-6.25 ug/ml氟康唑药效学氟康唑药效学(三三)-MICMIC值值各类抗真菌药的临床应用（十一）剂量与血浓度关系剂量与血浓度关系单次单次400mgCmax6.72ug/ml(Range:4.12-

6、8.08ug/ml)单次单次400mg400mg滴注滴注2hr2hr（因氟康唑最大滴速（因氟康唑最大滴速 200mg/200mg/小时）小时）5-105-10天达稳态血浓，如首日天达稳态血浓，如首日用单次日剂量，日应用两次，可用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态在第二天即接近稳态AUCAUCu口服口服100mg100mg混悬剂混悬剂 AUCAUC为为105mg/L/hr105mg/L/hru200mg200mg栓剂栓剂 AUCAUC为为151mg/L/hr151mg/L/hru2222个老人单次口服个老人单次口服50mg AUC50mg AUC为为76.476.420.3ug/ml

7、/hr氟康唑药效学特点氟康唑药效学特点各类抗真菌药的临床应用（十二）平均血清浓度和平均血清浓度和T TMICMIC时间无评定效应意义时间无评定效应意义500500例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当2424小时小时AUC/MICAUC/MIC25 25 有效率有效率90%，反之反之AUC/MIC25，有效率，有效率70%临床临床IFI治疗中治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比比例存活组为例存活组为13.310.5、非存活组为、非存活组为7.08.0（P=0.03），而），而AUC/MIC比例仅见倾向性比例仅见倾向

8、性四个研究四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC25，临床有效率为，临床有效率为70%。而当。而当AUC/MIC25时，时，仅有仅有47%氟康唑血浓与效应关系氟康唑血浓与效应关系各类抗真菌药的临床应用（十三）现资料不多现资料不多3939例例IFI IFI 剂量为剂量为800-2000mg/800-2000mg/日日共有共有11/3911/39出现出现ADR ADR 情况如下：情况如下：u8例肝功能异常例肝功能异常u2例消化道反应例消化道反应u1例多形性红斑例多形性红斑3列剂量列剂量2000mg/日均产生神经毒性，该剂量

9、组病日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达员稳态血浓度高达91.8mg/l氟康唑氟康唑血浓与不良反应关系血浓与不良反应关系各类抗真菌药的临床应用（十四）血浓测定方法众多，血浓测定方法众多，HPLCHPLC、GCGC和生物分析法，但非和生物分析法，但非常规应用常规应用借助其动力学参数及剂量、血浓、借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述数据接前述药效学要求计算与选用剂量药效学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度结论：不支持常规检测氟康唑血浓度氟康唑血浓鉴定临床意义氟康唑血浓鉴定临床

10、意义各类抗真菌药的临床应用（十五）抗真菌药物PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M255-FCStatic/?+/-TimeTM25-50AmBFungicidal+ConC/MEchCandidaFungicidal+ConC/MaspergillusFugistatic+/-Con/time3-10氟康唑PK与PD(一)各类抗真菌药的临床应用（十六）PK/PDPK/PD分类：时间依赖性且分类：时间依赖性且T1/2T1/2和和PAEPAE较长药物较长药物抗真菌作用与抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AU

11、IC)24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关最为相关氟康唑：氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为与抗真菌疗效最为相关，相关，AUICAUIC20202525时疗效最佳。时疗效最佳。吡咯类（吡咯类（azole derivativeazole derivative）氟康唑PK与PD(二)各类抗真菌药的临床应用（十七）l口服口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或或 105-151 ug/ml/hr105-151 ug/ml/hr 如为如为200mg,200mg,则可达则可

12、达210-302ug/ml/hr210-302ug/ml/hr 如为如为400mg,400mg,则可达则可达420-606ug/ml/hr420-606ug/ml/hrl当当MICMIC8ug/ml时时 200mg200mg剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达26-3826-38l当当MICMIC=16ug/ml时时 200mg200mg剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达 13-1913-19 400mg 400mg剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达 26-3826-38l当当MIC=32ug/mlMIC=32ug/m

13、l 400mg 400mg剂量时剂量时,AUC/MIC,AUC/MIC比值可达比值可达 13-18.9313-18.93各类抗真菌药的临床应用（十八）各类抗真菌药的临床应用（十八）各类抗真菌药的临床应用（十八）各类抗真菌药的临床应用（十八）氟康唑氟康唑PKPK与与PD PD（三）（三）从从PKPK与与PDPD研究知研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日如感染病原体为中敏高值时氟康唑

14、日则可首日剂加倍后再持续使用每日剂加倍后再持续使用每日400mg400mg维持治疗维持治疗氟康唑PK与PD(四)各类抗真菌药的临床应用（十九）氟康唑氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天为第一天400400毫克，随后每天毫克，随后每天200200毫克根据临床疗效，毫克根据临床疗效，每日剂量可增加到每日剂量可增加到400400毫克。疗程根据临床治疗反应毫克。疗程根据临床治疗反应而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为而确定但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为6 68 8周周可口服给药。也可以以不超过可口服给药。也可以以不超过1010

15、毫升分钟的速度静毫升分钟的速度静脉滴注，脉滴注，氟康唑注射液由氟康唑注射液由0 09 9氯化钠溶液配制而成（每瓶氯化钠溶液配制而成（每瓶200200毫克毫克100100毫升）毫升）氟康唑PK与PD(五)-吡咯类各类抗真菌药的临床应用（二十）剂型剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基注射：羟丙基环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。显著。1616例服用伊曲康唑例服用伊曲康唑400-600mg/400-600mg/日，稳态伊曲日，稳

16、态伊曲康唑血浓度差异达康唑血浓度差异达1515倍倍伊曲康唑伊曲康唑概述概述各类抗真菌药的临床应用（二十一）吸收吸收生物利用度生物利用度55%55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布分布蛋白结合率：蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍倍Vd11L/Kg代谢代谢经经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过肝内广泛代谢，代谢物超过30种种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物伊曲康唑伊曲康唑药动学特点药动学特点各类抗真菌药的临床应用（二十二）排泄排泄总体清除率总体清除率 381ml/381ml/分分肾：肾：u静脉注射剂剂型中赋形剂：静脉注射剂剂型中赋形剂：80-90%80-90%经尿排出。经尿排出。u非活性代谢物非活性代谢物40%40%经尿排出经尿排出u胆汁：胆汁：55%55%剂量剂量7 7天内经胆汁排出天内经胆汁排出伊曲康唑伊曲康