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《自然》：免疫治疗为什么会诱发神经炎症？科学家发现，或与肠菌诱发的T细胞异常激活有关丨科学大发现

来源：花匠小妙招时间：2025-06-27 11:39

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微生物身上的锅可以叠八层楼那么高。

多项研究显示，炎症性肠病、神经退行性疾病条件下，患者肠道微生物组成发生变化。通常认为，这些微生物变化使特定代谢产物进入血液，进而对全身产生影响。

中枢神经系统本身并没有微生物，也会因为微生物引发神经炎症吗？会的。

美国伊利诺伊大学芝加哥分校的研究团队在最新的研究中，发现了微生物相关的，肠道炎症驱动神经炎症的机制。

在调节性T细胞（Treg）缺失的情况下，原本应该特异性识别肠道段状丝状菌（SFB）的CD4阳性T细胞失控，进入大脑。这些T细胞在脑内被重新激活，产生促炎因子，激活小胶质细胞，引发神经炎症和神经损伤。

研究还发现，在引入免疫检查点抑制剂的情况下，中枢神经系统炎症进一步加剧，提示免疫治疗可能通过类似机制诱发或加重神经炎症。

研究发表在《自然》杂志上。

一些肠道共生菌被证实可以诱导抗原特异性的T细胞反应，在自身免疫疾病模型中，某些肠道共生菌激活特异性CD4阳性T细胞（Tcomm），随即Tcomm进入全身循环，引发远端组织炎症。SFB是一种可诱导Tcomm的共生菌，SFB特异性Tcomm细胞受体转基因小鼠（TCR7B8）是研究共生菌来源抗原特异性与组织炎症发病机制关系的理想模型。

研究人员使用TCR7B8小鼠构建移植性结肠炎模型，观察在Treg缺失的条件下，SFB特异性CD4阳性T细胞是否会引发远端组织炎症。结果显示，几乎所有移植小鼠都出现了神经症状，有些甚至出现后肢瘫痪和严重的前肢抓握障碍，脑和脊髓中出现大量致病性CD4阳性T细胞。

致病性T细胞首先在肠道相关组织中活化，随后逐渐迁移至脑和脊髓。其中，SFB定植是中枢神经系统炎症发生的必要条件，预先清除小鼠体内SFB，小鼠就不会出现神经症状。

有研究表明，肠道炎症和血脑屏障受损之间存在密切关联。随着TCR7B8 T细胞穿过受损的血脑屏障，来到了大脑，情况变得更不妙了。TCR7B8 T细胞在大脑中被再次激活，产生了大量IL-17A和GM-CSF。这时候，即使清除SFB，也无法阻止中枢神经系统炎症的发生了。

但问题是，TCR7B8 T细胞不是特异性识别SFB的T细胞吗？为什么在大脑中又被激活了？研究人员先是找到TCR7B8 T细胞识别的最小肽段，通过数据库对比，在小鼠大脑中找到了几种相似的蛋白，发现至少有3种肽段在中枢神经系统中表达，同样可以激活TCR7B8 T细胞。

既然在免疫抑制条件下，肠道炎症可以引发神经炎症，研究人员不禁想到，免疫检查点就是防止T细胞异常或过度激活的，而大多数接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者会出现类似自身免疫的多器官炎症，其中也包括中枢神经系统炎症。

于是，研究团队在TCR7B8小鼠模型中引入免疫检查点抑制剂，模拟癌症免疫治疗环境，结果发现小鼠的中枢神经系统炎症显著加重。而且，研究人员还发现，除SFB以外，其他肠道共生菌也可能通过类似机制影响中枢神经系统炎症。

进一步研究发现，TCR7B8 T细胞在表达IL-23R时，可产生致病性细胞因子（IL-17A和IFNγ），从而诱发神经炎症；IL-23R缺失时，TCR7B8 T细胞仍然可以通过产生GM-CSF，激活小胶质细胞，引发轻度中枢神经系统炎症。

研究强调了共生菌特异性TCR与宿主蛋白之间的新型交叉反应性，为理解共生菌诱导自身免疫的机制提供了新视角。

参考文献：

White Z, Cabrera I, Mei L, et al. Gut inflammation promotes microbiota-specific CD4 T cell-mediated neuroinflammation. Nature. Published online June 18, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09120-w

本文作者｜王雪宁

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