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（181、1）端粒和端粒酶：三十年进展

来源：花匠小妙招时间：2025-05-10 02:07

衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列第（181、1）篇。专辑总目录在文末。这是发表在Nat Rev Genet. 2019 May;20(5):299-309. 的一篇Review文章。端粒和端粒酶：三十年进展摘要近年来，端粒和端粒酶领域取得了许多重大进展。本文通过时间线的形式重点介绍了相关进展，这些进展拓展了我们对端粒和端粒酶的机制基础以及它们在衰老和疾病中的作用的认识。三十年前，经典的观念认为端粒保护线性染色体的自然末端，而端粒酶是一种特定的端粒末端转移酶，对于单细胞生物染色体末端的复制是必需的。尽管这一概念仍然正确，但与端粒和端粒酶相关的许多不同领域已显著进展。这些领域包括端粒酶大多数关键分子成分的发现、对细胞复制极限的影响、导致端粒过早缩短的人类遗传疾病的识别与表征、抑制端粒酶可能是一种成功的治疗策略这一概念以及端粒在基因表达调控中的作用。我们讨论了这些领域的进展，并以该领域面临的挑战和未解决的问题作为总结。正文哺乳动物的端粒由 TTAGGGn DNA 序列的串联重复序列组成，与一个六成员蛋白质保护复合物（称为 shelterin 复合物，端粒蛋白复合体）相关联，该复合物有助于形成一种套索状结构（即 t 环），以保护端粒 DNA 暴露的染色体末端免受 DNA 损伤机制的影响。由于滞后链 DNA 合成不完全、氧化损伤、核酸外切酶加工事件以及其他因素，所有正常分裂细胞的端粒都会逐渐缩短（图 1a），这种缩短最终会导致细胞生长停滞，据信这是人类和其他大型、长寿动物肿瘤形成初期的一个增殖障碍。已明确的是，最短端粒的长度是衰老开始的关键生物标志物。然而，目前最常用的测量端粒长度的技术大多只能提供平均端粒长度的信息。因此，目前那些基于平均端粒长度极小差异而表明与各种与年龄相关的病理存在重要关联的研究，除非采用了能测量最短端粒的最新方法，否则应持一定程度的怀疑态度。尽管人们认为一个或几个非常短的端粒会导致复制性衰老，引发功能失调的端粒未封端反应，但许多在苛刻细胞培养条件下进行的研究可能相当不符合生理状况，这种培养方式导致的衰老被称为早衰或培养冲击诱导的衰老。然而，已知病毒癌蛋白能够绕过衰老，尽管端粒持续缩短，仍能延长细胞寿命。结合其他变化（如癌基因激活和肿瘤抑制基因功能丧失），可能会发生基因不稳定，大多数细胞无法存活。然而，罕见的细胞可以通过使用 DNA 重组途径（端粒替代性延长（ALT））或激活或上调端粒酶逆转录酶（TERT）基因（该基因编码端粒酶的催化成分）来激活端粒维持途径（图 1b）。端粒酶替代途径仅在约 10% - 15% 的癌症中发生，而端粒酶激活则在 85% - 90% 的人类癌症中出现。TERT 蛋白与另一个关键因子端粒酶 RNA 组分（TERC）以及辅助蛋白（如 dyskerin（DKC1）、TCAB1、NHP2、NOP10 和 GAR1）形成复合物。在人类早期发育过程中，端粒酶是活跃的，但在妊娠 12 周到 18 周之间转录沉默。TERT 的可变剪接也可能参与了发育过程中端粒酶活性的沉默，从而限制了人类端粒的最大长度，但调控 TERT 可变剪接的因素在很大程度上尚不清楚。除了可变剪接外，还可能存在其他机制，例如涉及端粒 3D 环绕的表观遗传变化。最后，TERT 启动子突变已成为激活 TERT 转录的另一种机制。这篇时间线文章提供了我们对端粒和端粒酶领域重大进展历史的个人见解。现在回顾这一主题恰逢其时，因为越来越多的证据表明，与端粒维持蛋白或端粒酶成分的突变相关的各种遗传疾病影响着越来越多的医学状况（表 1）。回顾的重大事件包括端粒和端粒酶的发现及其在衰老和癌症中的作用，端粒酶核心成分和端粒酶相关蛋白的鉴定与克隆（图 1c）。此外，我们还讨论了将端粒酶逆转录酶（TERT）的 cDNA 引入端粒酶沉默的人类细胞通常但并非总是足以实现细胞永生化这一观察结果及其对干细胞和癌症的影响。本文还涵盖了遗传端粒谱系疾病以及针对端粒酶的癌症治疗方法。除了提供一个历史时间线（图 2）外，我们还涵盖了诸如通过远距离的三维端粒环化来调控基因表达等更近期的发现。我们回顾了基因表达会随着端粒逐渐缩短而发生变化的证据，因为这为人类端粒在出生时长度相当相似提供了新的理解，以及端粒逐渐缩短如何在端粒变得极短并引发 DNA 损伤信号之前改变细胞生理并影响与衰老相关的疾病。

图 1 | 人类端粒是线性染色体末端的重复 DNA 序列。a | 在没有端粒维持机制的情况下，正常细胞每次分裂时端粒都会逐渐缩短。当某些染色体末端变得非常短时，未被端粒帽覆盖的端粒会引发 DNA 损伤信号，导致细胞生长停滞。b | 在癌症发展过程中获得永生的细胞通常会激活端粒酶（一种核糖核蛋白复合物）（左图）。然而，在约 10 - 15% 的肿瘤中，一种称为端粒替代延长（ALT）的 DNA 同源重组机制可能会被激活（右图）。ALT 细胞使用端粒 DNA 模板复制到非同源染色体的端粒上，或者可能涉及环状（图示）甚至线性形式的染色体外端粒 DNA。这种端粒 DNA 可以通过环形成向同一端粒的另一区域添加 TTAGGG 序列，或者添加到姐妹染色单体的端粒上。端粒末端不仅通过末端单链 DNA 侵入双链 TTAGGG 重复序列形成 t 环从而没有游离末端来得到保护，还通过一种蛋白质复合物（称为保护复合物）的结合来保护端粒末端，防止染色体线性末端被识别为需要修复的 DNA 损伤。ACD，肾上腺皮质发育不良蛋白同源物；DKC1，异核蛋白；POT1，端粒保护蛋白 1；RAP1，抑制/激活蛋白 1；TERC，端粒酶 RNA 组分；TERT，端粒酶逆转录酶；TIN2，TRF1 相互作用核因子 2；TRF，端粒重复结合因子端粒的发现理解染色体末端的早期岁月。Thomas Hunt Morgan是早期细胞遗传学家，他率先提出遗传特征与染色体上遗传物质交换之间的联系。1911 年，他假设基因在染色体上的排列方式就像“一串珠子”，并且以特定的顺序排列，有起点也有终点。Morgan的学生Hermann Muller后来在一定程度上基于Barbara McClintock的一些发现，认识到线性染色体的“自由端”与 X 射线诱导的断裂端表现不同，并与Haldane 和 Darlington一样，将线性染色体的端部称为“端粒”，这个词源自希腊语中“端”（telos）和“部分”（meros）。McClintock是细胞遗传学领域的先驱，她研究了在玉米细胞中单个染色体末端能够观察到的异染色质结节。她将这些明显的结节称为染色体的“自然端”，并且通过在有丝分裂期间破坏一个环状染色体，得出结论：这些自然端或端粒与Muller通过 X 射线照射诱导产生的断裂端表现大不相同。尽管McClintock最为人所知的是她在转座因子（跳跃基因）以及表观遗传学基本概念方面的工作，但她也是第一个认识到诱导产生的染色体末端与自然末端明显不同，但它们可以发生改变从而变成一个稳定的自由末端，很像自然的端粒末端的人。这一观察结果表明，在愈合的末端发生了某种永久性的分子变化，这与我们目前关于端粒酶在染色体愈合过程中作用的观点是一致的。事实上，在她职业生涯的后期，McClintock基于早期的观察推测，有一种特定的玉米品系无法愈合断裂的末端，这支持了这样一个概念，即在生殖细胞系中一定存在一种酶，通常能够愈合玉米品系断裂的末端。这些早期的细胞遗传学研究为端粒作为具有独特结构和功能的异染色质的识别铺平了道路，但端粒的分子特征的确立却花了数十年的时间。表1 端粒谱紊乱

端粒遗传病分为两类：一类是端粒酶维持过程中存在缺陷基因（原发性端粒病），另一类是间接影响端粒（继发性端粒病）。列出的缺陷基因（或基因）、与端粒相关的进程以及与原发性端粒病共有的症状。参见其他综述。NOP10 和 GAR1 是与端粒酶 RNA 组分（TERC）相互作用的辅助蛋白。尽管对 TERC1、端粒酶逆转录酶（TERT）以及端粒酶复合物的结构分析可能为这些端粒疾病提供重要见解，但即使潜在突变相同，这些端粒谱系疾病的临床表现也可能高度多变。ALT，端粒替代延长；DKC，先天性角化不良；HHS，Hoyeraal–Hreidarsson综合征；IPF，特发性肺纤维化；LMNA，核纤层的主要成分 A 和 C 型核纤层蛋白；NA，未提供；PAR，聚（ADP-核糖）；PARN，聚（A）特异性核糖核酸酶；RTEL1，端粒延长调节解旋酶 1；TRF，端粒重复结合因子。细胞培养的早期岁月与Hayflick极限。1881 年，德国生物学家August Weissman推测，死亡的发生是因为磨损的组织无法永远更新。然而，1921 年，法国诺贝尔奖得主外科医生Alexis Carrel提出，所有在培养基中培养的细胞都是永生的，其他实验室未能持续培养细胞是因为他们不知道如何最好地培养细胞。这一观点一直被广泛接受，直到Leonard Hayflick 和 Paul Moorhead推翻了所有培养细胞都是永生的这一信条。事后看来，Carrel的团队可能使细胞培养物感染了肉瘤病毒，从而使细胞永生化，或者使用未过滤的鸡胚提取物，无意中继续向培养物中重新接种活细胞。不管Carrel持续细胞培养观察结果的原因是什么，Hayflick引发了对被称为Hayflick极限（Hayflick limit）的细胞衰老现象的研究。尽管基本的Hayflick极限概念在很大程度上经受住了时间的考验，但仍有人持怀疑态度。例如，Harry Rubin认为，人类成纤维细胞复制次数由基因决定这一概念是基于一种人为因素，这种因素源于细胞在细胞培养这种截然不同的环境中复制时所积累的损伤。实际上，我们现在知道，Hayflick 和 Rubin的观点都有一定道理，因为大多数科学家所采用的严酷细胞培养环境常常会导致细胞过早衰老，这并不总是能反映实际的分子计数机制。

图 2 | 端粒和端粒酶时间线。端粒（左栏）和端粒酶（右栏）领域关键进展的简要时间线。有关这些领域进展的更多详细信息，请访问以下网站：端粒酶数据库（https://telomerase./）。该网站还包括各种端粒酶相关疾病的注释、不同物种的端粒序列以及端粒酶结构的信息。ACD，肾上腺皮质发育不良蛋白同源物；ALT，端粒的替代延长；Cryo-EM，冷冻电子显微镜；DKC，先天性角化不良；IPF，特发性肺纤维化；POT1，端粒保护蛋白 1；qFISH，定量荧光原位杂交；qPCR，定量聚合酶链反应；RAP1，抑制/激活蛋白 1；STELA，单端粒长度分析；TERC，端粒酶 RNA 组分；TERRA，端粒重复序列含 RNA；TERT，端粒酶逆转录酶；TeSLA，端粒最短长度测定；TIN2，TRF1 相互作用核因子 2；TPE-OLD，长距离端粒定位效应；TRAP，端粒重复序列扩增方案；TRF，端粒重复序列结合因子分子生物学的兴起和端粒序列鉴定。随着 DNA 结构的阐明，互补碱基双螺旋结构的概念使科学家们开始理解遗传物质如何能够被复制并在生物体世代之间以及细胞分裂谱系中传递。对 DNA 复制生物化学的研究表明，DNA 复制的酶促机制在处理线性染色体末端时遇到了一个独特的问题。这种 DNA 复制机制需要一个带有游离 3'-羟基的多核苷酸引物来启动子链的合成。从理论上讲，这种机制排除了通过滞后链机制合成的线性 DNA 末端的完全复制，这一理论促使James Watson在 1972 年提出了“末端复制问题”。线性 DNA 的不完全复制被假定会导致染色体末端遗传信息的丢失。解决末端复制问题成为了该领域的一个核心问题，最终将端粒长度的动态变化与细胞衰老、衰老以及癌症生物学的调控联系了起来。为了应对端粒复制问题所带来的挑战，有必要更深入地了解端粒的分子细节。最早被表征的端粒来自纤毛原生动物嗜热纤毛虫（Tetrahymena thermophila）。随后，人们描述了酵母端粒的变异性，关于热毛草履虫（T. thermophila）染色体末端的更多细节也浮出水面，表明端粒由 20 至 70 个富含 GC 的六核苷酸序列串联重复组成。在接下来的几年里，人们确定了多种真核生物端粒的序列和结构，它们都具有与热毛草履虫（T. thermophila）相似但不完全相同的特征。1988 年，人类端粒中 5'-TTAGGG-3' 串联重复序列的序列得以确定，而且这一相同的序列在超过 90 种真核生物中得以保守，包括所有哺乳动物。端粒序列的保守结构表明端粒在不同物种间具有保守的功能。端粒 DNA 似乎不受核酸酶降解这一事实表明，可能有一组独特的蛋白质参与端粒 DNA 的包装或与之结合。最初由David Prescott团队描述的双亚基端粒结合蛋白，据报道在纤毛虫 Oxytricha nova 中识别并紧密结合端粒的 3' G 富集单链突出部分。这种蛋白质，即端粒末端结合蛋白（TEBP），后来发现与芽殖酵母（称为 Cdc13）和裂殖酵母以及人类（保护端粒 1（POT1））中的蛋白质具有相似性。第一个被发现能与双链端粒 DNA 结合的蛋白质是酿酒酵母 Saccharomyces cerevisiae 中的抑制/激活蛋白 1（Rap1）。Rap1 最初被确定为一种转录调节因子，其在体内的端粒结合提供了证据，表明参与其他细胞功能的蛋白质也可能在端粒结构和功能中发挥重要作用。有趣的是，人们发现 Rap1 在端粒处的结合是端粒长度的负调节因子。在酵母中，至少 Rap1 分子与端粒双链 DNA 结合的数量似乎起到了一种计数机制的作用，从而调节端粒的长度。在对模式生物中端粒结合蛋白的研究发现之后，一系列哺乳动物端粒 DNA 结合蛋白及相关蛋白被鉴定出来，后来被称为“庇护蛋白”（shelterin 蛋白，端粒蛋白复合体）。端粒单链结合蛋白 POT1、结合双链端粒重复序列的端粒重复结合因子 1（TRF1）和 TRF2，以及另外三种蛋白质——TRF1 相互作用核因子 2（TIN2；也称为 TINF2）、肾上腺皮质发育不良蛋白同源物（ACD；也称为 TPP1、PIP1 和 PTOP）和 RAP1，协同作用形成六种蛋白质组成的庇护蛋白复合体，这对端粒的功能至关重要，并保护哺乳动物染色体的末端（图 1c）。TRF1 和 TRF2 均与标准的 TTAGGG 双链端粒重复序列结合，并且两者都与 TIN2 相互作用。TRF2 还与双链端粒重复序列结合，并与 RAP1 相互作用。POT1 与单链 TTAGGG 重复序列结合，并通过结合伙伴 ACD79 与 TRF1 和 TRF2 相互作用，ACD79 还与 TIN2 相互作用。最后，单链端粒突出部分回折并侵入双链端粒重复序列，形成 t 环，这样就不会有暴露的自由末端可能引发 DNA 损伤反应。这进一步有助于保持基因组的完整性并提供末端保护。端粒在衰老与癌症中的作用。尽管Hayflick和Olovnikov曾提出存在一种用于复制性衰老的计数机制，但其分子机制直到很久以后才得以确定。1984 年，Shampay等人提出，酵母端粒 DNA 上必定有一种酶在起作用，这与McClintock在玉米中关于无法修复其末端的推测类似。1989 年，利用酵母遗传学的力量，Lundblad和Szostak证明了在出芽酵母中存在一种“端粒不断缩短”（EST）的表型，这导致了它们的衰老。同年，有人认为表达可诱导的 SV40 大 T 抗原的细胞的行为表明，人类细胞要实现永生化必须绕过两个独立的步骤。次年，几乎同时发表了三篇具有开创性的论文，这些论文表明在细胞培养中人类成纤维细胞衰老期间端粒会缩短，在体内正常组织衰老期间端粒也会缩短。一些生殖组织的端粒比体细胞组织的端粒长，还有就是原发性肿瘤中的端粒非常短。这些观察结果以及其他一些发现加强了对Hayflick极限的一种假设性分子机制，但所有这些都只是基于相关性，而因果关系的证明则要等到几年之后。端粒酶的发现
端粒酶的发现。由于短端粒被认为会限制正常细胞的最大分裂次数，因此在永生生物、高等生物的生殖细胞以及永生癌细胞中，端粒末端复制问题必须有解决办法。这一解决方案再次来自对热毛草履虫（T. thermophila）的研究，这次是由Elizabeth Blackburn实验室的研究生Carol Greider发现的。Greider和Blackburn在热毛草履虫（T. thermophila）的提取物中发现了能合成和延长端粒的酶活性，并将其命名为末端转移酶。后来，这种酶活性被称为端粒酶。发现核糖核酸酶会抑制末端转移酶活性，这促使人们对与端粒酶活性共纯化的 RNA 物种进行了表征。这是端粒酶作为核糖核蛋白复合物存在的首个证据。热液原虫的 RNA 模板序列于 1989 年被确定并得到证实。随后在多种物种中发现了端粒酶活性，它们均以依赖 RNA 的方式生成各自物种特有的端粒重复序列，这与热毛草履虫（T. thermophila）的结果一致。人类端粒酶。在人类癌细胞提取物中发现端粒酶活性，为逆转录酶活性广泛存在提供了更多证据，并暗示了癌细胞能够无限生长的一种机制。尽管端粒酶逆转录酶蛋白和 RNA 模板亚基的存在在 20 世纪 80 年代中期至晚期就已得到证实，但其基因的克隆却还要再过十年。1995 年克隆出了人类 TERC 基因（也称为 TR 或 hTR，即人类端粒酶 RNA），该基因在所有正常人类细胞中普遍表达。编码端粒酶催化亚基的人类 TERT 基因（也称为 hTERT）于 1997 年被克隆。TERT 在大多数正常人类细胞中未被检测到，但在几乎所有癌细胞中均有表达，并很快被认识到是晚期人类癌症几乎普遍存在的标志。由于很难获得足够大的肿瘤样本用于Greider和Blackburn的经典引物延伸端粒酶活性测定法，基于 PCR 的端粒重复扩增协议（TRAP）被病理学家们急切地采用，以检测存档样本中的感兴趣肿瘤类型。由于大多数正常组织中不存在端粒酶活性，而且几乎所有的人类肿瘤（85% - 90%）不仅持续表达端粒酶，而且端粒较短，因此抑制端粒酶成为并且仍然是癌症治疗的一个有吸引力的目标。然而，到目前为止，还没有任何抗端粒酶疗法获得任何适应症的批准。这当然不是因为缺乏尝试，而很可能是由于抑制端粒酶到端粒短到足以使细胞进入危机并发生凋亡之间存在很长的滞后期。此外，由于正常细胞（如造血增殖细胞）会短暂表达端粒酶活性，限制性毒性作用降低了直接端粒酶抑制剂的实用性。此外，在一些较为罕见的癌症类型中，可能会启动一种基于端粒酶替代机制（ALT）的维持机制，该机制涉及 DNA 重组，因此人们担心有效的端粒酶抑制剂可能会激活这种基于 ALT 的生存途径。端粒酶能够直接使人类细胞永生化。在所有已知与端粒相互作用的成分中，没有哪一个像端粒酶这种全酶复合物那样令人着迷。有几条证据表明，必须存在一种机制来生成新的端粒序列，其中第一条证据是McClintock观察到断裂的染色体可以愈合，而且愈合后的断端表现得像天然染色体末端。然而，端粒缩短实际上导致人类细胞衰老，以及端粒酶是绕过衰老的机制这一观点，需要克隆出人类端粒酶逆转录酶（TERT）。首先，基于Lundblad的一个 EST 基因，在 Euplotes （游仆虫）中克隆出了 TERT，然后在酵母中克隆，最后在人类中克隆。在人类 TERT 克隆一年后，仅引入编码端粒酶催化蛋白成分的 TERT 基因就足以产生端粒酶活性。尽管已知人类端粒酶 RNA 组分（TERC）存在于端粒酶沉默的细胞中，但令人惊讶的是，仅引入人类 TERT 就足以在细胞中重新构成端粒酶活性。某些正常的人类细胞稳定表达转染的端粒酶逆转录酶，不仅能够维持或增长其端粒的长度，而且在功能上实现了永生。人类细胞中由端粒缩短所决定的正常寿命机制（Hayflick limit海夫利克极限）首次被一种已知机制所规避，这确立了端粒酶在人类细胞永生化中的因果作用，至少在某些细胞中是如此。随后很快就有几篇后续报道表明，通过将 RNA 和蛋白质成分在体外结合，可以重新构建端粒酶，而且一些缺乏端粒酶的癌细胞会自发消退（这表明，在没有端粒维持机制的情况下，癌细胞无法无限分裂）。这也进一步证实了抑制大多数癌症中的端粒酶可能是一种成功的治疗策略。将端粒酶引入正常细胞也引发了人们担心这可能会使正常细胞转变为癌细胞。然而，这种担忧很快就被证明是错误的。尽管端粒酶活性对癌症的发生是允许性的，但它并非一种能单独诱导转化的显性癌基因，除非其表达量大大超出生理水平。最后，在一些增殖的正常干细胞样细胞（如人类 T 细胞）中检测到了端粒酶，这表明某些高度增殖的正常细胞能够表达受调控的端粒酶活性，从而为皮肤、肠道和骨髓等高度再生组织的分裂时间远超Hayflick极限提供了机制。方法论的进步新方法对于某一特定领域的发展往往至关重要，分析端粒和端粒酶的定量方法也是如此。在某些情况下，新方法可能更快，但存在局限性。例如，末端限制性片段分析是测量端粒长度的金标准，但它也是一种低通量检测方法。定量 PCR（qPCR）检测方法的开发旨在提高通量，且被广泛使用。尽管它在大规模人群研究中很有用，但 qPCR 测量端粒长度只能提供相对长度，无法提供大多数最短端粒的信息。现已明确，正是最短的端粒触发了衰老细胞的生长停滞，因此开发了诸如单端粒长度分析（STELA）检测等新方法，能够测量单个染色体上的端粒长度。尽管利用这种方法已取得诸多进展，但其局限性在于并非所有染色体末端都具有设计该检测所需引物的独特序列，这限制了可追踪的染色体末端数量。2010 年引入了通用 STELA（U-STELA）方法，试图解决这一问题，2017 年又通过端粒最短长度测定法（TeSLA）对其进行了改进。这些方法能够检测每个染色体末端的端粒，从而有可能监测细胞中所有最短端粒的变化。尽管这些方法的通量低于 qPCR，但它们有可能提供有关端粒缩短如何实际导致衰老或疾病病理的信息。其他端粒检测方法，如流式荧光原位杂交（FISH），通量相对较高，主要针对淋巴细胞，但这种方法依赖于探针杂交动力学，最短端粒上的端粒重复序列可能低于检测阈值。对于端粒酶活性的测定，Greider于 1989 年开发的原始引物延伸测定法十分可靠，但需要大量细胞以及部分纯化步骤。1994 年，TRAP 测定法问世，因其能用少得多的输入细胞半定量测定端粒酶活性而被广泛采用。最近，借助液滴数字 PCR 的力量，端粒酶测定法已变得定量（ddTRAP），能够确定每个细胞中的端粒酶分子数量，甚至允许进行单细胞分析。端粒疾病与基因表达原发性和继发性端粒谱系疾病。已有许多关于单基因遗传病的报道，这些疾病表现出人类早衰的特征，而且这些患者的细胞往往比同龄对照组的细胞端粒短得多。这些早衰综合征被称为端粒维持谱系疾病或端粒病。已明确的原发性疾病（原发性端粒病，primary telomeropathies）包括遗传性和散发性再生障碍性贫血（aplastic anaemia）、先天性角化不良（DC，dyskeratosis congenita）和家族性特发性肺纤维化（familial idiopathic pulmonary fibrosis）（表 1），这些疾病通常发病年龄早，并且在后代中存在遗传早现现象。原发性端粒病是由导致端粒维持机制缺陷的突变引起的。相比之下，所谓的继发性端粒病（如共济失调毛细血管扩张症ataxia telangiectasia、Bloom综合征、Werner综合征）RECL4 疾病和 Hutchinson-Gilford 前期衰老症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome）与原发性端粒病（表 1）有一些重叠症状，但通常是由 DNA 修复蛋白或结构蛋白的突变引起的，这些蛋白有助于端粒的保存或损害细胞活力，从而导致细胞更新加快（在其他地方有综述）。例如，这些关于继发性端粒病的研究为如何理解像 Hutchinson-Gilford 前期衰老症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome）这样的核纤层蛋白病会影响端粒长度并被视为一种早衰的端粒相关衰老综合征（premature telomere-associated ageing syndrome）提供了线索和潜在的分子机制。由于庇护蛋白（shelterin） TRF2 与核纤层蛋白（lamins） A 和 C 相互作用，但不与早衰蛋白（核纤层蛋白 A 的截短版a truncated version of the lamin A protein）相互作用，这种突变可能会破坏端粒的正常稳态和稳定性。与端粒和端粒酶功能直接相关的多种基因发生突变被认为是原发性端粒病（primary telomeropathies），但未来可能会发现更多此类基因，因为与端粒维持相关的基因网络非常庞大。例如，最近发现了一种新的疾病——Alazami病。在Alazami病中发生突变的 LARP7 可能是T. thermophila p65 蛋白的人类同源物，后者是该生物端粒酶活性所必需的。这一发现促使在世界不同地区的两个不同家族中发现了潜在的新原发性端粒病，这些家族患有Alazami综合征（LARP7 功能丧失）。这些端粒谱系疾病的显著特征是端粒异常缩短，与年龄匹配的对照组相比。对于极短端粒如何导致组织特异性病理的机制理解仍属推测；因此，需要对这些很大程度上未被探索的疾病开展更多研究。3D基因组DNA景观包括端粒。染色体如何移动和重叠以形成拓扑相关结构域仍知之甚少，但这一过程涉及 CTCF 和黏连蛋白（它们形成绝缘区）。除了全基因组范围内的三维相互作用外，线性染色体的末端还能形成三维环状相互作用。此外，端粒位置效应（TPE）是另一种通常与靠近端粒的基因转录抑制相关的机制，此前已在酵母和人类中得到证实。正常细胞在分裂过程中端粒逐渐缩短，这一过程提供了一种“计时”机制，限制了细胞分裂的最大次数，人们普遍认为，与年龄相关的端粒缩短可能会因端粒过短而产生 DNA 损伤信号。尽管端粒缩短导致衰老的概念几十年来一直推动着细胞衰老研究领域的发展，但对于端粒长度如何调节端粒附近或远距离基因的表达而不引发 DNA 损伤信号，人们知之甚少。例如，有人提出端粒环可以通过核纤层蛋白 A/C 和一种保护素蛋白 TRF2 与端粒间序列相互作用。人类基因组中有成千上万的端粒间序列，其中一些包含足够的 TTAGGG 重复序列，能够与庇护蛋白（shelterin）相互作用，从而与长端粒形成稳定的相互作用，而当端粒变短时这种相互作用就会消失。尽管这是一个相对较新的研究领域，但对涉及端粒的拓扑染色质相互作用有更深入的理解，应该能为端粒逐渐缩短在长时间内对基因调控的重要性提供新的见解。这种缩短有可能在机制上与正常的人类衰老和疾病进展有关。端粒酶逆转录酶（TERT）与端粒环：拮抗性多效性的实例？端粒酶在人类发育的早期阶段（例如囊胚期）即可被检测到，但在胎儿发育期间会在所有体细胞组织中以组织特异性的方式沉默，并且在大多数组织中一直保持沉默状态，除非发生癌症。这种模式在寿命较短的小型动物（如啮齿动物）中有所不同，在这些动物中，端粒酶在一生中会在多个组织中持续表达。因此，在大型长寿哺乳动物中，TERT 基因靠近端粒的位置可能是进化而来，以确保在发育早期有足够的细胞分裂，然后在端粒足够长时使 TERT 沉默。解释这一过程的一种机制可能涉及端粒环化，这会改变 TERT 和 CLPTM1L 位点附近的染色质模式，并在早期年龄沉默 TERT 表达；然而，随着年龄的增长和端粒逐渐缩短，TERT 可能会变得允许重新激活，从而增加患癌风险。拮抗多效性（antagonistic pleiotropy）这一概念被提出，以帮助解释应用于长寿生物的衰老进化理论。例如，在胎儿发育期间抑制人类端粒酶逆转录酶（TERT）基因的转录，可使儿童期和成年育儿期端粒酶活性降低，这可能是预防端粒酶表达的癌细胞过早出现的有效机制。然而，随着细胞不断分裂和端粒逐渐缩短，TERT 基因会变得允许转录激活，这可能在生殖后期对生物体的健康产生不利影响。与短端粒相关的病理（衰老和癌症）通常与端粒酶转录激活的可能性有关。因此，人类细胞中端粒酶的时空表达受到严格调控，可能已经进化到能够预防与年龄相关的疾病过早出现，而这种调控机制的不利影响通常会在生殖后期出现，因此不会产生强烈且持久的进化影响。有关端粒逐渐缩短过程中调节端粒酶活性机制的更多信息，请参阅近期综述。结论与未来方向尽管端粒和端粒酶领域仍充满着诸多令人兴奋的研究成果，但许多挑战和未解之谜依然存在。例如，纠正端粒遗传疾病的最佳方法是什么？有人建议使用端粒酶来延长最短的端粒，或许可以在体外进行，或者针对那些携带预示疾病发作的突变的年轻个体。对于这些年轻个体而言，在癌前细胞中激活端粒酶的风险相对较小，与出现端粒疾病的可能性相比微不足道。其他悬而未决的问题还包括：确定在人类发育过程中调节端粒最大长度的因素，以及在增殖的干细胞样细胞和癌症中端粒酶活性是如何受到调节的。在体外实验中，端粒似乎每细胞倍增会丢失约 50 个碱基对，但在体内为何丢失得少得多？端粒复制问题是否真的是大多数科学家所称的复制性衰老的限速因素，还是由于应激培养条件加速端粒缩短或诱导过早生长停滞所致？最后，在诸如癌症之类的疾病中，是否存在针对端粒酶或端粒的新方法？时间会给出答案。Glossary词汇表端粒替代延长（ALT，Alternative lengthening of telomeres）：这是一种不依赖端粒酶维持端粒长度的机制，涉及 DNA 重组事件。染色体：细胞核内携带遗传信息的丝状结构。正常的人体细胞有 23 对染色体（共 46 条染色体）。其中 22 对称为常染色体或体染色体。剩下的 2 对染色体称为性染色体，决定一个人是男性还是女性。遗传早现：一种遗传性疾病，其在下一代中发病年龄提前且病情加重。在端粒领域，这可能是由于生殖细胞中端粒长度在代际间逐渐缩短所致。海夫利克极限（Hayflick limit）：细胞在培养中无法无限分裂（复制）的现象。衰老（Senescence）：细胞老化的过程通常被认为是不可逆的。衰老可由端粒缩短以及基因毒性应激源引发（这种情况常被称为早衰）。端粒蛋白复合体（Shelterin，庇护蛋白）：一种与端粒 DNA 相关的六聚体蛋白质复合体，可防止端粒被识别为需要修复的受损 DNA。端粒酶（Telomerase）：一种核糖核蛋白酶复合物，能将端粒序列添加到端粒上，并与细胞永生性有关。端粒（Telomeres）：染色体末端的长自然序列，由重复的 DNA 序列（如哺乳动物中的六聚体 TTAGGGn 重复序列）组成。参考文献（略）

下篇：（181、2）端粒与人类疾病

专辑总目录（衰老表型与机制及生殖衰老和性腺早衰系列）已经发出文章为蓝色。

（1）特纳综合征的演变（链接）

（2上）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接）

（2下）特纳综合征女孩和妇女管理的临床实践指南：2016 年辛辛那提国际特纳综合征会议论文集（链接）

（3）2024循证指南：卵巢早衰（ESHRE、ASRM、CRE-WHiRL和 IMS共同制定）（链接）

（4）原发性卵巢功能不全的研究进展

（5）原发性卵巢功能不全的线粒体功能障碍

（6）线粒体核糖体蛋白 MRPS22 突变导致原发性卵巢功能不全

（7）范科尼贫血通路FANCM基因纯合突变导致早发性卵巢功能不全的致病机制

（8）TP63 截短突变通过增强 CLCA2的转录激活导致细胞凋亡增加和卵巢早衰

（9）在小鼠模型中，人类纯合 HELQ 错义变体不会导致卵巢早衰

（10）对卵巢早衰复杂性的遗传学见解

（11）卵巢早衰症致病性突变的概况

（12）下一代测序筛查匈牙利患者卵巢早衰相关基因

（13）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预

（14）卵巢早衰的寡基因基础：一项观察性研究

（15）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异

（16）人类衰老的代谢组学：进展、挑战和机遇

（17）线粒体调控炎症

（18）衰老的标志：一个不断扩张的宇宙

（19）女性和男性不育症的遗传学

（20）卵巢早衰患者自身免疫性疾病的研究现状

（21）靶向全外显子组测序和果蝇建模，揭示原发性卵巢功能不全的分子基础

（22）疑似卵巢早衰的诊断挑战

（23）卵巢早衰：过去、现在和未来（1-5）

（24）全外显子组测序揭示卵巢早衰患者SALL4变异：基因型与表型相关性的最新进展

（25）卵巢早衰妇女严重自身免疫性疾病过多：一项基于人群的研究

（26）女性生殖衰老的多组学见解

（27）特纳综合征中的高血糖：影响、机制和未来研究领域

（28）特纳综合征与长期临床特征相关的遗传变异分析

（29）生长激素治疗特纳综合征女孩代谢综合征的长期前瞻性研究

（30）特纳综合征：皮肤、肝脏、眼睛、牙齿和耳鼻喉科评估应得到改善

（31）特纳综合征患者的AMH和其他卵巢功能标志物——从儿科到妇科随访过渡的单中心经验

（32）特纳综合征女孩青春期和成年身高的正常化：瑞典生长激素试验开始向成年过渡的结果

（33）脆性 X 综合征（34）育龄妇女中基于人群的 FMR1 携带者筛查

（35）FMR4 表达水平与 FMR1 前突变携带者卵巢储备标志物的相关性

（36）FMR1 CGG 重复在卵巢早衰和卵巢储备功能减退的中国女性中的意义

（37）FMR1 前突变携带者壁颗粒细胞中抗苗勒管激素表达水平失调

（38）女性脆性X染色体前突变：认识到原发性卵巢功能不全以外的健康挑战

（39）TP-PCR检测育龄妇女和卵巢早衰妇女FMR1基因的分子特征

（40）自身免疫性甲状腺疾病中的MicroRNAs及其作为生物标志物的作用

（41）甲状腺自身免疫中的趋化因子

（42）Graves病的基因型-表型相关性

（43）影响性腺和肾上腺的罕见遗传性类固醇生成缺陷

（44）隐睾症和睾丸退化的遗传学

（45）雄激素合成与作用基础

（46）药物管理的表型变异：脆性X综合征的最新进展

（47）回溯：精原干细胞的细胞功能与JAKSTAT信号通路的关系

（48）与卵母细胞成熟相关的卵母细胞能力生物标志物：综述

（49）外显子组测序鉴定与沙特女性继发性闭经和卵巢早衰（POI）相关的新变异

（50）卵巢早衰患者 DNA 双链断裂遗传变异

（51）卵巢早衰症的病因及治疗研究进展

（52）卵巢早衰：遗传原因和表型谱的新视角 _内分泌评论

（53）对卵巢早衰复杂性的遗传学见解

（54）卵巢早衰患者的全外显子组测序：早期检测和早期干预

（55）ESR1、HK3和BRSK1基因变异与自然绝经年龄和卵巢早衰有关

（56）早期卵巢衰老的遗传易感性增加了后代的新发突变率

（57）NADase CD38 是卵巢衰老的关键决定因素

（58）与原发性卵巢功能不全相关的选定遗传因素

（59）FSHR、ESR1 和 BMP15 多态性与原发性卵巢功能不全的相关性及荟萃分析

（60）基于干细胞的治疗潜力在女性卵巢衰老和不孕症中的应用

（61）卵巢早衰：不同病因的表型特征

（62）原发性卵巢功能不全的遗传学：新发展和机遇

（63）使用全面的基因和自身抗体检测提高原发性卵巢功能不全的诊断精度

（64）通过分子细胞遗传学方法诊断的与卵巢早衰相关的 X 染色体重排：病例报告和文献回顾

（65）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者新的潜在基因和变异

（66）卵巢早衰患者全外显子组测序：早期发现和早期干预

（67）子宫内膜异位症对卵巢衰老的影响：从基础科学到临床管理

（68）卵巢早衰的治疗选择：更新的综述s

（69）卵巢内富含血小板的血浆对卵巢储备不良或卵巢功能不全女性的价值：系统评价和荟萃分析

（70）卵巢内富血小板血浆：现状

（71）卵巢对卵巢内富血小板血浆（PRP）给药的反应：假说和潜在作用机制

（72）通过全外显子组测序在33名患有卵巢早衰的法国女性中鉴定出基因变异

（73）卵巢早衰（自然综述）

（74）卵巢早衰：长期影响的背景

（75）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透

（76）生殖行为与焦虑相关疾病的共同遗传基础

（77）卵巢储备对子宫内膜异位症患者辅助生殖和围产期结局的影响：一项回顾性研究

（78）表观遗传学与女性生殖衰老

（79）TLR信号通路及主要免疫细胞和表观遗传学因素在不孕症诊断和治疗中的作用

（80）FSH 的分子作用机制

（81）FSHR 反式活化和寡聚化

（82）性腺外 FSHR 的表达和功能——是真的吗？

（83）提高高龄育龄妇女胚胎基因组和生殖能力评估的过去、现在和未来策略

（84）促卵泡激素受体（FSHR）多态性和多囊卵巢综合征

（85）促卵泡激素受体的结构-功能关系

（86）细胞内促卵泡激素受体运输和信号转导

（87）长链非编码核糖核酸 SNHG18 通过破坏卵巢衰老中的糖酵解诱导人颗粒细胞凋亡

（88）女性生殖障碍与抑郁或心境恶劣的流行病学和遗传学关联：一项孟德尔随机化研究

（89）对 500 名 POI 患者进行下一代测序，确定了新的负责单基因和寡基因变异

（90）在一组家族性卵巢早衰病例中进行全外显子组测序，在 50% 的家庭中存在广泛的致病性或可能的致病性变异

（91）先天性中枢性腺功能减退症的遗传学

（92）先天性雌激素生物合成障碍及其作用

（93）卵巢功能不全和卵泡发生缺陷的遗传学

（94）抗苗勒管激素的遗传学及其信号通路

（95）全外显子组测序揭示了卵巢早衰患者的新潜在基因和变异

（96）卵巢早衰的潜在治疗选择：实验和临床证据

（97）卵巢早衰-需要基因组图谱

（98）女性不孕症遗传病因研究进展

（99）卵巢早衰的分子遗传学

（100）表观遗传学与女性生殖衰老

（101）孕酮：肠道的神经保护性类固醇

（102）牛磺酸缺乏是衰老的驱动因素

（103）与卵巢早衰相关的致病性遗传变异的渗透

（104）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍

（105）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会

（106）衰老表观基因组及其再生

（107）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会

（108）用新兴的复兴战略让时光倒流

（109）自噬与年龄相关性疾病的细胞生物学

（110）自噬与疾病：未解之谜

（111）自噬体成熟的机制、调控和病理生理意义

（112）自噬与心脏衰老

（113）自噬的治疗性调节：哪种疾病是第一位的

（114）去乙酰化酶介导的自噬调控机制及其对疾病的影响

（115）自噬体生物合成与人类健康

（116）饥饿反击：自噬的表观遗传记忆

（117）健康老龄化和疾病中的自噬

（118）健康衰老与疾病中的自噬

（119）细胞衰老在衰老和内分泌疾病中的作用

（120）生命、死亡和自噬

（121）DNA损伤在衰老过程中的核心作用

（122）衰老是神经退行性疾病的危险因素

（123）cGAS–STING驱动衰老相关炎症和神经退行性疾病

（124）STING1网络调节自噬和细胞死亡

（125）分泌的免疫代谢物对免疫细胞功能的作用

（126）T 细胞在年龄相关疾病中的作用

（127）衰老的表观遗传调控：对衰老和疾病干预的影响瞄准“衰老的标志”来减缓衰老和治疗与年龄相关的疾病：事实还是虚构？

（128）从衰老研究的发现到健康衰老的治疗方法

（129）衰老中的细胞衰老：从机制到治疗机会

（130）衰老表观基因组及其再生

（131）炎症和衰老：信号通路和干预疗法

（132）炎症、表观遗传学和新陈代谢与细胞衰老趋同：调节和干预

（133）抑制IL-11信号传导延长哺乳动物的健康寿命和寿命

（134）炎症、表观遗传学和代谢趋同于细胞衰老：调节和干预

（135）衰老特征表现出特定器官的时间特征

（136）疾病和衰老中的基因调控网络

（137）功能失调的T细胞线粒体导致过早衰老

（138）深入了解T细胞在免疫器官衰老和年龄相关疾病中的作用和机制

（139）构建T细胞室：免疫细胞发育如何塑造功能

（140）T细胞衰老过程中的线粒体

（141）T细胞衰老的免疫学和细胞生物学

（142）T细胞衰老的标志

（143）T 细胞在健康和疾病中的应用

（144）染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用及其与衰老和相关疾病的相关性

（145）染色质生物学和表观遗传学代谢格局的演变

（146）异染色质：衰老的表观遗传学观点

（147）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长寿命

（148）用mTOR抑制剂靶向衰老生物学

（149）mTOR在营养、生长、衰老和疾病之间的关系

（150）与衰老相关的转录延长变化影响寿命

（151）肌肉干细胞与细胞外基质在组织微环境中的堵塞过程

（152）舒适和压力下的骨骼肌干细胞

（153）光生物调节对衰老骨髓间充质干细胞具有再生作用

（154）干细胞稳态和衰老过程中线粒体内质网串扰的动态调节

（155）骨骼肌干细胞研究进展

（156）肌肉骨骼稳态、疾病和再生中的细胞衰老

（157）GDF15通过增强肌肉的能量消耗来促进减肥

（158）生长激素对脂肪组织的影响：旧的观察，新的机制

（159）炎症和肿瘤进展：信号通路和靶向干预

（160）JAK-STAT信号通路的进化认知：自身免疫性疾病与癌症

（161）JAKSTAT信号通路：从实验室到临床

（162）The JAK-STAT pathway at 30（JAK-STAT 通路30年）

（163）衰老的代谢根源：干预机制和机会

（164）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制

（165）脂滴和过氧化物酶体共同调节，以响应单不饱和脂肪酸，从而延长寿命

（166）脂肪生成的生理和病理作用

（167）脂解：脂肪储存中脂质动员的细胞机制

（168）脂吞噬是一种选择性自噬，在代谢紊乱中的调节、功能和作用

（169）肠鞘脂具有代际神经保护作用

（170）衰老选择性地抑制白色和棕色脂肪组织中脂质丰度的振荡

（171）独立调节与年龄相关的脂肪积累和寿命

（172）衰老特征表现出特定器官的时间特征

（173）母体衰老通过甜甜圈形线粒体的传递增加后代成年后的体型

（174）衰老图谱揭示了一个衰老样发炎的生态位，减缓了肌肉再生

（175）人纤维化免疫学

（176）纤维化：从机制到药物

（177）理解衰老的甲基团

（178）评估下的衰老：希望与挑战的再审视

（179、1）人类端粒生物学（障碍）疾病的遗传学

（179、2）端粒生物学紊乱（疾病）

（180）神经退行性变的聚合途径，从遗传学到机制

本文：（181、1）端粒和端粒酶：三十年进展

（181、2）端粒与人类疾病

（182、1）衰老和年龄相关疾病中的端粒功能障碍

（182、2）端粒：功能障碍、维持、衰老与癌症

（182、3）端粒：历史、健康与衰老的标志

（182、4）端粒生物学障碍中的 DNA 甲基化变异与表观遗传学衰老

（182、5）端粒功能与调控：从鼠类模型到人类衰老与疾病

（183）靶向衰老细胞以改善人类健康

（184）溶酶体在代谢和自身免疫性疾病中的作用

（185）针对人类疾病中的溶酶体：从基础研究到临床应用

（186）溶酶体生物学在自噬中的作用

（187）细胞命运的溶酶体质量控制：人类疾病的新治疗靶点

（188）溶酶体作为信号传导、代谢和质量控制的细胞中心

（189）从外周到神经元的溶酶体脂质信号调节寿命

（190）间歇性和周期性禁食、长寿和疾病

（191）饮食限制促进健康长寿的分子机制

（192）Sestrin是干细胞功能和寿命对膳食氨基酸反应的关键调节因子

（193）细胞衰老：从抗癌武器到抗衰老靶点

（194）利用衰老治疗癌症

（195）癌症细胞治疗诱导和自发衰老的机制及意义

（196）癌症细胞衰老的临床检测及预后意义

（197）衰老的肿瘤细胞：癌症斗争中被忽视的对手

（198）炎症促进突触核蛋白病的传播

（199）炎症和衰老：信号通路和干预疗法

（200）炎症、表观遗传学和代谢趋同于细胞衰老：调节和干预

（201）细胞衰老的生理和病理后果

（202）衰老中的分子损伤

（203）衰老和长寿中的宿主和微生物群代谢信号

（204）细胞衰老的多种特征改变和可用的治疗策略

（205）细胞衰老作为年龄相关疾病的治疗靶点：综述

（206）细胞衰老与senolytics：通往临床的道路

（207）细胞衰老：好、坏和未知

（208）细胞衰老及其在白色脂肪组织中的作用

（209）细胞衰老在心脏病中的作用：基础生物学和临床相关性

（210）脂滴的生物合成及其在健康和疾病中的作用

（211）针对人类疾病中衰老细胞的策略（212）老龄化的组合干预

（213）老龄化的信息论

（214）衰老和年龄相关疾病中的线粒体和代谢功能障碍

（215）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗

（216）促进心脏代谢健康和减缓心血管衰老的十个技巧

（217）表观遗传衰老和人类长寿的多组学基础

（218）表观遗传信息的丢失会导致衰老，恢复可以逆转衰老

（219）长寿因子klotho诱导血小板因子，增强年轻和衰老小鼠的认知能力

（220）血小板因子减轻炎症和拯救衰老认知

（221）血小板衍生的运动因子CXCL4血小板因子4使老年小鼠海马神经发生恢复活力并恢复认知功能

（222）化疗抵抗谁在作怪-成纤维细胞

（223）p53突变对ATO的不同拯救能力是由内在突变特性预先决定的

（224）昼夜节律自噬驱动iTRF介导的寿命

（225）NAD+稳态在健康和疾病中的作用

（226）通过药物发现减缓衰老

（227）人类极端长寿的遗传学指导健康老龄化药物的发现

（228）转录因子CREB3是高脂饮食诱导的肥胖和能量代谢的强效调节因子

（229）慢性复制应激通过受损的 parkin 活动诱发线粒体功能障碍

（230）复制应激是细胞衰老和衰老的驱动因素

（231）压力会增加生物年龄，恢复后会恢复

（232）来自英国生物样本库的 250,341 人生物衰老的代谢组学概况

（233）核重编程因子的瞬时非整合表达促进了人体细胞衰老的多方面改善

（234）体内循环诱导FOXM1转录因子延迟自然和早衰表型，延长健康寿命

（235）DNA复制叉对临床相关遗传毒性应激的可塑性反应

（236）健康和疾病中的线粒体动力学：机制和潜在目标

（237）线粒体作为常见疾病的治疗靶点

（238）线粒体相关的程序性细胞死亡作为年龄相关疾病的治疗靶点

（239）线粒体对衰老的多效性影响

（240）线粒体自噬可抑制衰老过程中胞质 mtDNA 依赖性 cGASSTING 炎症的激活

（241）人类衰老中基本细胞过程之间的协调丧失

（242）表观遗传年龄与人类细胞衰老标志之间的关系

（243）生物学衰老背后的代谢组学全景图谱

（244）母体外周血表观遗传时钟加速老化与早产

（245）灵长类动物妊娠的多组织代谢组图谱

（246）怀孕如何改变大脑（247）妊娠、催乳素和白质再生

（248）妊娠、进展和终止对人类（母体）生物衰老的影响

（249）妊娠诱导的代谢重编程和对衰老应激的再生反应

（250）成熟：母性对认知和大脑的终身影响

（251）妊娠期肠道微生物群的宿主重塑和代谢变化

（252）调节一碳叶酸循环作为长寿的共同代谢特征

（253）铁死亡：过去、现在和未来

（254）铁中毒的诱导剂和抑制剂研究进展

（255）铁死亡与炎症信号通路的相互作用

（256）自噬介导铁死亡过程中的扩增环

（257）自噬作为细胞死亡机制的调节因子

（258）铁死亡：一种连接氧化应激、炎症和心血管疾病的细胞死亡

（259）铁死亡与炎症信号通路的相互作用

（260）铁死亡：机制和与疾病的联系

（261）铁在推动能源生产与引发铁中毒中的双刃剑作用

（262）铁死亡与双向调节因子

（263）靶向PHB2的小分子对非经典铁死亡的抑制作用

（264）细胞器特异性调节铁死亡

（265）铁死亡：分子机制和健康影响（266）铁死亡在衰老中的意义

（267）L-苏氨酸通过加速秀丽隐杆线虫铁蛋白依赖性铁死亡的抑制来促进健康

（268）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生

（269）一种新的AMPK亚型通过促进膜流动性自主介导葡萄糖限制诱导的非细胞寿命

（270）膳食中的硫醇会加速秀丽隐杆线虫的衰老

（271）计算机崩溃：神经炎症中的细胞凋亡与坏死性凋亡

（272）坏死性凋亡的分子机制：关于新型坏死性凋亡调节因子的最新发现

（273）坏死性凋亡的双重功能

（274）铁死亡：机制、生物学和在疾病中的作用

（275）焦亡与坏死性凋亡：相似性、差异性和串扰

（276）线粒体作为细胞死亡的多方面调节因子

（277）程序性坏死和疾病：我们中断您的常规程序，给您带来坏死性炎症

（278）程序性细胞死亡途径的新兴连接及其生理意义

（279）调控细胞死亡的分子机制

（280）坏死、焦亡和凋亡：一场复杂的细胞死亡游戏

（281）线粒体凋亡装置中的亚致死信号：有害副产品还是生理事件

（282）不同类型的细胞死亡及其在疾病形成中的转变

（283）当细胞死亡出错时：凋亡失败和有丝分裂细胞死亡的炎症结果

（284）疾病中的凋亡细胞死亡——NCCD 2023的最新认识

（285）SIRT6恢复能量稳态延长健康寿命

（286）脑功能和神经退行性疾病中的炎症信号传导

（287）迟发性阿尔茨海默病的衰老、病理负担和神经胶质衰老累积假说

（288）朋友还是敌人：病理性tau在神经元死亡中的作用

（289）星形细胞白细胞介素-3编程小胶质细胞并限制阿尔茨海默病

（290）小胶质细胞特异性α-突触核蛋白过表达导致吞噬耗竭和氧化毒性的严重多巴胺能神经变性

（291）突触作为阿尔茨海默病的治疗途径

（292）Tau通过PQBP1-cGAS-STING通路激活小胶质细胞，促进脑部炎症

（293）阿尔茨海默病中的神经元过度兴奋：这种异常表型背后的驱动因素是什么？

（294）神经元谷胱甘肽丢失导致神经退行性变，涉及gasdermin激活

（295）Aβ通过NOX2诱导的小鼠氧化应激引发脑低代谢、网络功能障碍和行为异常

（296）神经炎症在神经退行性变发展中的作用

（297）衰老和衰老相关疾病：从分子机制到干预和治疗

（298）老化中的细胞衰老：从机制到治疗机会

（299）衰老生物学与治疗学：治疗衰老和慢性疾病的天然和合成疗法

（300）衰老通过重编程铁稳态来限制干细胞和肿瘤的发生

（301）免疫衰老 - 自身免疫性疾病的一种机制（链接）

（302）细胞外基质整合线粒体稳态

（303、1）端粒和 SIRT1 作为配子氧化应激、生育能力及潜在体外受精结局的生物标志物

（303、2）白细胞端粒长度与子宫内膜异位症风险增加有关：一项双向两样本孟德尔随机化研究

（303、3）基于全基因组测序的荷兰家庭三联体端粒长度分析表明，母系遗传作用更强且 RRM1 基因发挥着一定作用

（304）从衰老科学到精准老年医学：理解与管理衰老

（305）衰老过程中内源性逆转录病毒的复活会加剧衰老现象

（306）衰老与抗衰老：精准老年医学的基石

（307）衰老过程中的分子损伤

（308）人类衰老的遗传学

（310）百岁老人细胞因子网络的综合分析

（311）抑制白介素 - 11 信号传导可延长哺乳动物的健康寿命和寿命

（312）miR-29 是与衰老相关表型的重要驱动因素

（313）非编码 RNA 对衰老和寿命的影响

（314）早老素 A 和 ZMPSTE24 在早衰和生理性衰老中的作用

（315）衰老的人类神经元和少突胶质细胞中体细胞突变模式的对比

（316）健康与疾病状态下中心法则中的甲基化：新的治疗策略

（317）抗免疫细胞组成变化的表观遗传时钟的发展

（318）基于主成分的临床衰老时钟可识别健康衰老的特征及临床干预目标

（319）基于大规模肠道微生物组和人类基因表达数据开发出的精准衰老时钟

（320）衰老生物标志物的验证

（321）从多组学研究中确定的器官和系统的不同生物年龄

（322）生活方式因素与代谢组学衰老生物标志物：三项前瞻性队列研究中横断面和纵向关联的荟萃分析S

（323）端粒长度与人类一生中的实际年龄：对 414 个研究样本（包括 743,019 名个体）的系统综述和荟萃分析

（324）PCSK9 在代谢与疾病中的作用

（325）表观遗传年龄在白天波动

（326）TXNRD1 促进衰老细胞的先天免疫反应，对与年龄相关的炎症具有影响

（327）细胞死亡的遗传调控：来自自身炎症性疾病的启示

（328）女性胸腺退化及雌性性激素对胸腺上皮细胞的影响

（329）牛磺酸可通过细胞衰老和自噬靶向 FOXO3 成为治疗类风湿性关节炎的一种潜在疗法

（330）衰老与免疫衰老的最新进展：机制与治疗策略

（331）衰老引起的免疫改变：机制和干预策略

（332）疾病中的三级淋巴结构：免疫机制和治疗进展

（333）SIRTs 激活剂白藜芦醇及其衍生物在自身免疫性疾病中的研究进展

（334）免疫衰竭和先天免疫衰老对自身免疫性疾病的影响

（335）健康和疾病中的巨噬细胞衰老

（336）代谢失衡驱动自身免疫性疾病中免疫细胞表型转换：打破 T 细胞和 B 细胞相互作用的平衡

（337）从衰老到长新冠：探究免疫衰老、炎症衰老与自身免疫的融合

（338）肥胖和全身性炎症导致的自身免疫性疾病后遗症

（339）免疫衰老、衰老与成功衰老

（340）类风湿关节炎中的免疫衰老

（341）线粒体：卵巢衰老和长寿的表观遗传调节因子

（342）卵巢衰老的标志

（343）基因组学为生殖衰老和更年期带来的新见解

（344）核自噬延缓衰老并保持生殖细胞的永生性

（345）衰老的卵巢与自胎儿发育以来所学到的故事（346）生活方式和饮食因素在卵巢早衰发展中的作用（347）DNA 甲基化作为女性生殖衰老的窗口（348）从分子角度探讨 NAD+ 在卵巢衰老中的作用（349）揭示慢性炎症在卵巢衰老中的作用：机制及临床意义的见解（350）生殖衰老：卵巢衰老中的炎症、免疫细胞与细胞衰老（351）针对线粒体的卵巢衰老研究：新机制与治疗潜力的见解（352）抗衰老药物：降低衰老细胞活力以延长健康寿命（353）一种自身免疫性转录回路导致 FOXP3+ 调节性 T 细胞功能障碍

~~等。