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肝细胞癌术后辅助治疗的进展与展望

来源：花匠小妙招时间：2025-05-07 20:28

肝细胞癌术后辅助治疗的进展与展望

作者：梁廷波

文章来源：中华外科杂志, 2021, 59(10)

摘要

肝细胞癌（HCC）术后复发严重影响了患者预后。术后辅助治疗是防止肿瘤复发的重要手段，但其在HCC中的价值尚未完全明确。首先，国内外诊疗指南在HCC辅助治疗上的推荐意见存在较大差异。国内指南对多种辅助治疗手段进行了推荐，包括抗病毒治疗、经动脉插管化疗及中药制剂治疗等；而国外指南除了抗病毒治疗之外几乎未做任何推荐。其次，目前对HCC术后复发高危人群的界定较为模糊，辅助治疗的受益人群尚需进一步明确。最后，尽管目前已有多种辅助治疗手段被证实可降低HCC的复发风险并改善预后，但尚缺乏标准的辅助治疗方案。尽管如此，目前多项探索HCC辅助治疗价值的研究正在进行中，围绕HCC辅助治疗的种种疑问未来有望被解决。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发病率居高不下，在我国尤甚，每年新发病例数及死亡例数约占全球一半［1］。长期以来，手术切除在我国HCC治疗中占据绝对核心地位。我国HCC患者的术前肿瘤分期普遍较晚，术后面临的复发风险更为严峻。学术界通常将HCC术后2年内的复发称为早期复发，而早期复发会显著影响患者的生存时间［2, 3］。因此，有效控制HCC的早期复发是改善患者预后的关键，这正是辅助治疗的首要目标。然而，目前有关HCC术后辅助治疗的循证医学证据尚不充分，相应的指南与共识仍较为欠缺。笔者基于目前可获得的循证医学证据，就HCC术后辅助治疗的研究进展做一评述，并对该领域的未来发展前景进行探讨。

一、指南推荐

国内外各权威诊疗指南对HCC术后辅助治疗的推荐差别很大。我国的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》强调HCC术后辅助治疗以减少复发为主要目标，针对高危复发患者推荐行经导管动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）；针对乙肝患者推荐术后使用核苷（酸）类似物抗HBV治疗和干扰素%u3B1［4］；此外，基于一项多中心前瞻性研究结果［5］，认为术后口服槐耳颗粒有助于减少复发率、延长生存时间［5］。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南2020》对介入治疗（TACE）、免疫治疗［干扰素%u3B1、细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）、胸腺肽㬑］、化疗（单药或联合化疗）、靶向治疗（索拉非尼）、现代中药制剂（槐耳颗粒）均进行了相应推荐，但仅对TACE进行了“Ⅰ级专家推荐”［6］。比较而言，国外HCC诊疗指南对术后辅助治疗的推荐更为保守。日本肝病学会的指南针对预防HCC术后复发的问题，仅推荐对病毒性肝炎患者进行抗病毒治疗［7］。美国NCCN指南并未在正文推荐任何HCC辅助治疗方案［8］；欧洲肝脏研究学会［9］及欧洲肿瘤内科学会的HCC临床诊疗指南均未推荐任何HCC辅助治疗方案［10］；美国肝病研究学会的HCC诊疗指南甚至直接指出“反对HCC根治切除或射频治疗后进行常规辅助治疗”［11］。

二、目标人群筛选

目前有关HCC辅助治疗的各研究报道结果不一，其中一个关键原因可能是尚未明确辅助治疗的潜在获益人群。各研究的纳入标准不同，导致辅助治疗的效果呈现较大差异。辅助治疗的主要目的是降低术后复发风险，但学术界对高危复发风险人群的界定仍莫衷一是。除了病毒性肝炎感染、术前甲胎蛋白水平、肝硬化等基础指标，肿瘤本身的多个特征，包括微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、肿瘤大小、多发性肿瘤或伴有卫星结节、分化程度、包膜完整性等诸多因素在不同研究中被认为是术后早期复发的风险因素［12, 13, 14, 15］。如何有机整合这些风险因素，明确HCC术后的高危复发风险人群目前仍是一个难题。

2017年复旦大学附属中山医院团队提出一个HCC术后风险评分系统，该系统将年龄、乙肝表面抗原、乙肝e抗原、凝血酶原时间、血清总胆红素水平、血清碱性磷酸酶水平、血清谷氨酰转肽酶水平、血清甲胎蛋白水平、肿瘤大小、肝硬化、血管侵犯、肿瘤分化程度、肿瘤包膜及肿瘤数量作为风险因素，经外部验证可较准确地预测患者的生存时间及肿瘤复发风险［16］。2018年，该团队还针对甲胎蛋白阴性的HCC设计了一个复发预测列线图，经验证预测较为准确，纳入的风险因素包括MVI、大结节性硬化、肿瘤大小及血清谷氨酰转肽酶水平［17］。

香港大学团队近期提出一个HCC术后复发预测模型，该模型纳入了血清甲胎蛋白水平、肿瘤大小、多发肿瘤或伴有卫星结节、MVI 4个风险因素，根据该模型计算，低危组早期复发率为18%，高危组的早期复发率为43.8%，显示出较为准确的预测效果［18］。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心则提出一个HCC复发风险评分系统（clinical risk score，CRS），纳入3个风险因素，分别为超过Milan标准、多发肿瘤或伴有卫星结节、MVI，CRS经国际多中心数据验证，显示可较好预测HCC的复发风险［19］。

韩国蔚山大学团队针对早期HCC构建了一个预测术后复发风险及生存的列线图，纳入因素包括性别、血清白蛋白水平、血小板计数、MVI及肿瘤体积，可指导术后复发监测及辅助治疗［20］。该团队还针对单发大肝癌（最大径≥8 cm）提出一个预后预测模型，该模型可以较好预测HCC的复发及患者的生存，纳入的危险因素包括甲胎蛋白≥100 %u3BCg/L、肿瘤对氟代脱氧葡萄糖的摄取升高、MVI及卫星结节［21］。

日本山口大学团队提出一个HCC术后复发预测模型，纳入了肿瘤数量、肿瘤最大径、微小肝静脉侵犯、分化程度、血清白蛋白水平、血小板计数及吲哚菁绿15 min潴留率，该模型对肿瘤复发及生存的预测效果均较好［22］。另外，由英国利物浦大学领衔的国际多中心研究发现，男性、肿瘤体积大、多发肿瘤、高血清白蛋白-胆红素梯度及高血清甲胎蛋白是HCC术后早期复发的独立预测因素，根据这些因素设计的风险预测模型将HCC术后患者分为高、中、低危复发风险组，2年复发率分别为64.8%、42.5%、20.7%，体现出较好的预测效果［23］。

综合以上研究可以看出，各研究提出的HCC复发高危因素及组合不尽相同，这可能与纳入研究对象的标准不同有关，但几个与肿瘤特性相关的风险因素被反复提及，如MVI、多发肿瘤或伴有卫星结节、肿瘤大小，提示这些因素可能是HCC术后复发的普遍风险因素。当然，目前仍亟需基于全球的、多中心的、更大样本量的循证医学证据，以进一步明确HCC术后辅助治疗的潜在获益人群。

三、治疗方案

针对有病毒性肝炎病史的HCC患者，术后抗病毒治疗也已成为学界共识。而包括血管介入治疗、分子靶向药物、免疫治疗等的其他辅助治疗方案尚未得到普遍认可，需更丰富、有力的证据支持。

（一）抗病毒治疗

既往研究结果表明，高病毒负荷与HCC术后复发、转移密切相关［24, 25］，故术后抗病毒治疗在预防病毒性肝炎相关性HCC复发方面具有重要地位。迄今为止，多项大型前瞻性及回顾性研究结果均表明，HCC术后应用抗病毒药物辅助治疗有助于降低肿瘤复发率，并延长患者生存时间［26, 27］，而干扰素在病毒性肝炎相关性HCC术后辅助治疗方面的作用尚存争议。总体来看，多数研究结果支持将干扰素作为病毒性肝炎相关性HCC的辅助治疗，认为其可延缓复发及延长生存时间；少部分研究未发现干扰素可防止复发和改善预后。一篇Meta分析研究结果显示，干扰素可防止HCV相关性HCC的复发并改善预后，而对HBV相关性HCC效果较差［28］，提示干扰素可能对不同病毒性肝炎病史的HCC效果不一致，但这需要进一步研究证实。

（二）血管介入治疗

HCC的血管介入治疗包括TACE及肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等。TACE在进展期HCC局部治疗中一直占据重要地位，而以FOLFOX化疗方案为主的HAIC近年来备受关注。

早期研究并未明确显示术后辅助性TACE的临床价值。一项Cochrane系统评价共纳入12项前瞻性临床研究数据，认为辅助性TACE在HCC术后的临床价值并不明确，同时也谨慎地提出TACE可能具有预防复发的效果［29］。近10年来，有关辅助性TACE价值的争议仍在持续。2011年，日本和歌山医科大学的一项回顾性研究结果表明，HCC术后辅助性TACE有助于防止早期复发［30］。而2015年国内Jiang等［31］回顾性分析了229例通过倾向性评分匹配的HCC病例资料，发现术后辅助性TACE并不能预防复发及改善预后。

近年来，关于这个话题不断有较高质量的循证医学证据出现：2018年，中山大学肿瘤防治中心的一项三期前瞻性临床对照研究共纳入250例HCC患者资料（单发、最大径&gt5 cm，且MVI阳性），发现辅助性TACE可改善患者生存及延缓复发［32］。同年，复旦大学附属中山医院团队亦公布了一项前瞻性临床试验结果，该研究共纳入280例HCC患者资料，结果表明，对于具有中高危复发风险（肿瘤最大径&gt5 cm、多发肿瘤、MVI阳性）的患者，术后辅助性TACE可延长无复发生存期及总体生存期［16］。近期笔者团队完成一项Meta分析，共纳入11 165例HCC患者，结果提示，辅助性TACE可改善生存，延缓复发；亚组分析结果显示，辅助性TACE对具有高危复发风险（肿瘤最大径&gt5 cm，MVI阳性及多发肿瘤）的患者更有效，而对不伴有MVI的早期HCC患者可能具有反效果，患者的无瘤生存时间甚至可能降低［33］。

针对早期HCC（AJCC TNM分期的T1及T2期）的术后辅助治疗，笔者团队正在进行一项前瞻性随机对照临床研究，结果可能有助于回答辅助性TACE在早期HCC治疗中的价值。对于分期更晚的HCC，术后TACE是否有价值尚无高等级证据支持，当前可获得的回顾性研究证据认为，辅助性TACE有助于改善伴有门静脉及肝静脉癌栓患者的生存：复旦大学附属中山医院团队的一项回顾性研究认为，对合并Vp3及以上门静脉癌栓的患者行辅助性TACE可显著延长生存时间［34］；陆军军医大学附属西南医院的一项研究结果显示，术后辅助性TACE可改善HCC伴肝静脉癌栓患者的预后，而HCC伴下腔静脉癌栓患者无明显获益［35］。

HAIC通过微导管向肿瘤供血血管持续灌注化疗药物，以达到抗癌效果，这意味着HAIC较全身化疗具有局部药物浓度高、系统毒副作用少的优势。HAIC单用或与系统治疗（免疫治疗、分子靶向治疗等）联用在不可切除HCC治疗中表现出令人惊喜的效果；而其在HCC术后辅助治疗中的作用目前知之甚少，尚无高质量的循证依据。针对具有多发肿瘤、MVI、门静脉癌栓等高危复发因素的HCC，回顾性研究结果表明，术后辅助性HAIC可能降低此类患者的复发风险，甚至改善预后［36, 37, 38］。

（三）分子靶向药物

目前国内获得HCC治疗适应证的分子靶向药物有索拉非尼、仑伐替尼、阿帕替尼及多纳非尼。尽管这些药物可控制不可切除HCC的进展并改善患者预后，但其在HCC术后辅助治疗中的价值并无足够的证据证明。有回顾性研究结果显示，索拉非尼有助于防止HCC的早期复发［39］，对伴有MVI的HCC，索拉非尼甚至可延长患者的无复发生存期及总体生存期［40, 41］。

然而，迄今唯一一项国际多中心前瞻性临床研究（STROM研究）结果显示，HCC术后或消融后口服索拉非尼未能延长患者的无复发生存期及总体生存期［42］。因此，分子靶向药物想要在HCC辅助治疗领域“突围”仍缺乏足够的循证医学证据。笔者认为，针对具有高危复发风险的人群（如多发肿瘤、伴有MVI或卫星灶）专门设计前瞻性临床研究有助于进一步明确分子靶向药物在HCC辅助治疗领域的应用价值。

（四）免疫治疗

免疫治疗是通过激发、增强机体的抗肿瘤免疫功能从而杀伤肿瘤的治疗手段。与传统HCC治疗手段相比，免疫治疗的不良反应更低，患者耐受性更好，应用于HCC术后的辅助治疗具有较大潜力。当前应用于HCC的免疫治疗方法主要包括免疫检查点抑制剂疗法、过继免疫疗法、肿瘤疫苗等，部分已经用于HCC术后的辅助治疗。

免疫检查点抑制剂近年来炙手可热，但几种程序性死亡受体1（programmed death receptor-1，PD-1）单抗在单药治疗HCC的一线和二线三期临床试验中的效果均不尽人意。究其原因，肝癌微环境的免疫抑制状态可能限制了免疫检查点抑制剂的效果。因此，以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗方案正成为HCC治疗的发展方向，包括联合抗血管生成药物、放疗、化疗及双免疫检查点抑制剂联用。备受瞩目的IMbrave150研究的完整研究结果近期正式公布，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案与索拉非尼相比，延长了患者的总体生存期和无复发生存期，患者的1年总体生存率达67.2%，成功突破了近十年来HCC治疗的瓶颈［43］。然而在HCC辅助治疗方面，不管是免疫检查点抑制剂单药还是联合用药，目前均无高等级循证医学证据公布。当前多个大型前瞻性研究正在进行中，代表性的有纳武利尤单抗单药对比安慰剂的CheckMate-9DX研究、帕博丽珠单抗单药对比安慰剂的KEYNOTE-937研究、阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的IMbrave050研究及度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗的EMERALD-2研究。关于PD-1和程序性死亡受体-配体1（programmed death receptor-ligand 1，PD-L1）单抗辅助治疗在晚期HCC一、二线治疗中的效果，以及以免疫检查点抑制剂为基础的联合方案是否可重复一线治疗的效果尚需进一步研究。

过继免疫疗法包括淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer，LAK）疗法、CIK疗法、自然杀伤细胞疗法、肿瘤浸润淋巴细胞疗法及嵌合抗原受体T细胞治疗等。以LAK和CIK为主的免疫疗法早在20世纪即被用于肝癌的临床治疗，其在HCC术后辅助治疗中的效果已获得肯定。在不同的临床研究中，HCC术后应用LAK或CIK被证实可延长患者的无复发生存期，甚至总体生存期［43, 44, 45］。近期一项Meta分析纳入了8项前瞻性临床研究（共964例患者），结果提示，过继免疫疗法可降低HCC术后3年内的复发及死亡风险，LAK相较于CIK可能疗效更优；但过继免疫疗法不能延长患者的术后5年无复发生存期和总体生存期［46］。尽管以上研究结果均提示，过继免疫疗法用于HCC辅助治疗可改善患者预后，但必须认识到，这些研究多为小样本的单中心研究，其有效性需要大型、多中心前瞻性随机对照临床试验进一步验证，其生物安全性也尚需进一步的评估。

四、总结

基于《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》的推荐，以外科为主的综合治疗是除Ⅲb期及Ⅳ期HCC患者的必然选择。延长患者的生存期是外科治疗的最终目标，辅助治疗终将成为HCC规范诊疗过程中不可或缺的组成部分。然而，由于缺乏高等级临床证据的指导，术后辅助治疗长期以来仍是HCC综合治疗中的薄弱环节。虽然某些辅助治疗方案可能可降低HCC术后的复发风险，但是否可转化为患者生存期的获益仍有待验证；即使某些辅助治疗方案经研究被证实可延长部分患者的生存期，但仍需关注与治疗相关的毒副作用，谨慎评估风险获益比。同时我们也看到，多项囊括了新型药物、疗法及组合的前瞻性临床研究正在进行中，未来随着这些“重量级”研究结果的公布，HCC辅助治疗的地位将得到稳固，规范化的辅助治疗方案未来可期。

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