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《科学》子刊：治疗肺癌更有效，夏伟梁/陆舜团队揭示增强免疫疗效的新靶点

来源：花匠小妙招时间：2024-09-17 02:13

肺癌是全球常见的癌症类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的病理类型，约占85%左右。近年，随着靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICI）问世，非小细胞肺癌的治疗有了革命性进展。但在临床治疗上，一些PD-L1高表达患者无法从ICI治疗中获得持久的临床获益，相反有一部分PD-L1阴性患者对ICI治疗有反应。这些复杂的情况意味着光看PD-L1的表达不足以预测患者对ICI疗法的响应。识别其他分子生物标志物，更准确地预测出哪些患者可以从ICI疗法中获益，对于实现精准治疗是十分重要和紧迫的。日前，上海交通大学生物医学工程学院夏伟梁团队和上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜团队合作，在《科学-转化医学》报告了一种预测ICI疗效的新型生物标志物。研究团队首次发现并系统阐述了T型受体蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPRT）缺失通过调节STING通路增强ICI疗效的分子机制，为增强抗肿瘤免疫提供了一种富有前景的新策略。

蛋白酪氨酸磷酸酶分为受体型和非受体型两类，既往研究发现了非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶调控多种细胞因子信号通路和TCR信号通路，参与抗肿瘤免疫的调节，但受体型蛋白酪氨酸磷酸酶在抗肿瘤免疫中的功能和作用机制较少报道。在此次研究中，研究团队通过对非小细胞肺癌公共数据库分析和临床样本验证，发现携带受体型蛋白酪氨酸磷酸酶PTPRT基因突变的患者更能从ICI治疗中获益，并且ICI治疗显著提高了PTPRT蛋白表达阴性的肿瘤患者的无进展生存期。因此研究团队提出，肿瘤PTPRT缺失在抗PD-1/PD-L1治疗中可作为独立于PD-L1表达的预测标志物。

▲队列验证显示，肿瘤PTPRT缺失的非小细胞肺癌患者受益于抗PD-1治疗（图片来源：参考资料[1]）

随后，研究团队通过转录组蛋白组测序、分子模拟和蛋白互作等实验阐明了分子机制。他们发现，PTPRT缺失型肿瘤表现出累积的DNA损伤、胞质DNA释放增加，以及更高的肿瘤突变负荷，间接激活STING通路。与此同时，研究人员发现STING的Y240位点是PTPRT的直接作用底物，当肿瘤缺失PTPRT，STING Y240位点的酪氨酸磷酸化水平提高，从而抑制了STING蛋白被降解。多种肿瘤小鼠模型证明，通过激活STING通路，PTPRT缺失的肿瘤分泌更多的I型干扰素和趋化因子，增加肿瘤微环境中CD8+ T细胞和NK细胞的浸润，最终增强了ICI的治疗效果。

▲肿瘤PTPRT缺失改善肿瘤免疫微环境，抑制肿瘤增长，增强免疫疗法的疗效（图片来源：参考资料[1]）这些发现不仅显示了PTPRT突变和阴性表达可以为未来的患者分层提供重要的判断依据，也表明了抑制PTPRT可以作为一种有前景的策略来增强抗肿瘤免疫。研究作者指出，STING通路的激活在肿瘤免疫中是一把双刃剑：STING的激活促进T细胞浸润和杀伤，同时又被证明诱导免疫抑制分子如PD-L1和IDO的表达，高剂量的STING激动剂可诱导T细胞凋亡。由于STING蛋白在全身多种细胞中广泛表达，STING激动剂全身给药会诱导体内大量促炎因子的分泌，甚至引发细胞因子风暴。而基于PTPRT对STING的翻译后修饰机制，PTPRT 缺失延缓STING蛋白的降解不会过度激活STING，也不上调免疫抑制分子PD-L1的表达。因此，抑制PTPRT可以用于设计新的联合疗法以加强抗PD-1的疗效。

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