抗真菌药物不良反应与治疗药物监测（TDM）：要点汇总

抗真菌药物在体内的血药浓度与治疗疗效、不良反应均具有显著的相关性。对抗真菌药物实施治疗药物监测（TDM），可以优化药物剂量，使药物浓度维持在有效治疗范围内，不仅可以提高治疗成功率，同时能够降低药物不良反应发生率。

侵袭性真菌感染

真菌感染致病菌主要包括曲霉菌、念珠菌、新型隐球菌感染，早期资料显示其死亡率分别为50%～90%、20%～40%和20%～70%。

真菌感染患者往往存在免疫受损，尤其是血液肿瘤、器官移植、HIV感染、实体肿瘤治疗、糖尿病患者等，给治疗带来一定挑战。

常用的抗真菌药物

侵袭性真菌感染常用药物包括三唑类、两性霉素B、棘白菌素类。其中，三唑类抗真菌药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑。棘白菌素类包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。另外，还有氟胞嘧啶。

不同类抗真菌药物作用靶点和机制不同：

三唑类药物阻碍真菌细胞膜的合成（通过抑制细胞色素P450依赖的羊毛甾醇14α-去甲基化酶作用，阻断麦角固醇的合成，破坏真菌细胞膜结构和功能，最终导致细胞死亡）。

两性霉素B改变细胞膜的通透性（两性霉素B与真菌细胞膜上的麦角固醇结合，形成跨膜的孔洞，膜的通透性改变，导致细胞内容物外泄而致真菌死亡）。

棘白菌素类药物干扰真菌细胞壁的合成（非竞争性抑制β-1,3-葡聚糖合成酶，干扰真菌细胞壁β-1,3-葡聚糖的合成，导致真菌细胞壁渗透性改变，细胞溶解死亡）。

氟胞嘧啶干扰真菌核酸合成的药物。

抗真菌药物的不良反应

两性霉素B的不良反应包括输液反应、低钾血症、肾毒性、低镁血症。两性霉素B可在肾脏蓄积，导致其肾毒性的产生，因此也大大限制了它的应用。两性霉素B脂质体和脂质复合物，改变了其药代动力学特征，减少了在肾脏的分布，避免了肾毒性的高发风险。

三唑类药物的不良反应主要集中在肝毒性方面（主要通过肝脏代谢）；此外，因其在中枢神经系统的分布比较广泛，所以中枢神经系统异常也是该类药物比较明显的不良反应。

鉴于临床疗效和不良反应控制需求，在国际和国内指南中，三唑类药物的血药浓度监测控制目标有明确的建议

伏立康唑的不良反应与治疗监测

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伏立康唑的主要不良反应

伏立康唑多数不良反应与体内药物暴露水平相关。

①视觉障碍：当药物在体内的谷浓度>3μg/ml时，出现辨色异常、视物模糊、畏光的发生风险增加。

②神经系统异常：当药物在体内的谷浓度>5.5μg/ml时，脑病、音乐幻觉、失眠、周围神经病变等出现概率增加。

③肝功能异常：谷浓度>5μg/ml，转氨酶水平异常。

④心功能异常：谷浓度高于推荐范围时易发生心律失常、早搏、QT间期延长。

⑤皮肤表现：皮肤不良反应的发生情况与药物在体内的浓度关系并不大。当给予低剂量伏立康唑时，面部红斑、唇炎、鳞状细胞癌、光敏反应等皮肤表现的发生率较低。

伏立康唑血药浓度影响因素

伏立康唑通过CYP450（主要为CYP2C19，次要经CYP3A4和CYP2C9）酶进行代谢。伏立康唑本身是CYP3A4强抑制剂，存在药物相互作用，例如使用他克莫司治疗的器官移植患者，如果同时使用伏立康唑，那么他克莫司在体内的药物浓度会显著升高。

相较于其他种族人群，中国人群CYP2C19弱代谢者占比相对较高，为19.8%，非洲人占比约为2.8%。弱代谢患者、合用其他药物可能影响伏立康唑的血药浓度，伏立康唑也可能影响其他药物的血药浓度。

伏立康唑的代谢表现为非线性动力学，其肝代谢量可呈现饱和，当伏立康唑在体内浓度较大时，代谢酶不足，仅有部分伏立康唑能够被代谢，这就导致药物在体内蓄积，清除速度大幅减慢，进而导致药物半衰期显著延长。

伏立康唑在儿童患者中药动学个体差异较大。

伏立康唑TDM的方案及时机

伏立康唑指南中的监测时机是在给药后2~5d（主要基于给予了负荷剂量后的监测）；如果没有给予负荷剂量，基本上在5~7d后，药物才能够达到稳态水平。

依据：Clin Microbiol Infect, 2018, 24 Suppl 1:e1-e38.

2018年，中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制定了《伏立康唑个体化用药指南》，建议伏立康唑的血药谷浓度0.5-5mg/L。

泊沙康唑的治疗监测

泊沙康唑生物利用度低，且个体差异大，肠溶片比混悬剂生物利用度高。

泊沙康唑安全性相对较好；TDM目标更关注有效性，即是否谷浓度达到目标范围下限。

欧洲指南建议泊沙康唑的谷浓度：治疗目标>1mg/L，预防目标>0.7mg/L。

伊曲康唑的治疗监测

对于伊曲康唑，欧洲指南建议谷浓度：治疗目标1～4 μg/ml（基于HPLC检测方法），如果采用免疫方法进行检测，其目标值是3~17μg/ml。

预防目标>0.5μg/ml（基于HPLC检测方法），如果采用免疫方法进行检测，其目标值是＞3μg/ml。

总 结

抗真菌药物及患者的多种病理生理因素均影响体内药物浓度水平，如代谢酶或转运体的基因多态性、非线性药动学、肝肾功能、药物相互作用、特殊患者群体（如儿童患者）及其他多种因素。TDM是有效控制体内暴露量、进行剂量优化的技术，用药期间应根据患者情况进行持续监测，同时关注疗效及不良反应表现。

来源：临床用药评价、用药优化、重症肺言

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