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资料总结！原料药粒径研究

来源：花匠小妙招时间：2025-01-02 04:59

随着医药科技的发展，目前新研发出的新药中有很大一部分是难溶性药物，据统计，目前至少有40%的药物因溶解度问题而使其使用受到限制，因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药剂学研究的主要工作内容之一。如何提高难溶性药物的溶出度是改善其吸收及提高生物利用度的关键。目前有通过添加增溶剂、共溶、a-环糊精、脂质体和固体分散体技术都能改善药物的溶解度，但是加入表面活性剂可能会影响制剂的吸收和生理活性，增加刺激性或毒性，而脂质体、环糊精包合和固体分散体技术存在载药量低、给药剂量大、制备工艺复杂、稳定性差等问题。近年来，微粉化技术的出现为解决这一难题提供了一条有效的途径。

药物的疗效很大程度上取决于药物的溶解速率，药物的溶解速率与颗粒的比表面积有关，而药物颗粒的粒子形态、粒径大小及分布等是决定其比表面积的重要因素，因此药物的疗效在一定程度上取决于药物颗粒的大小。药物的粒径越小，比表面积越大，与介质的有效接触面积就越大，药物的溶解速率就越大。药物一旦微粉化，其比表面积便会成倍增加，药物颗粒的粒子形态及分布都发生变化，将使药物产生有利的表面效应、小尺寸效应和量子效应，提高药物的活性和吸附性能，从而提高药物疗效。将药物微粉化后再制备成片剂、散剂、混悬剂、栓剂、气雾剂等，可以大大提高药物的溶出度和生物利用率。

原料药微粉化

由于固体的溶解速率与其溶出介质接触表面积成正比，因此减小粒径以增大表面积是目前增大难溶性药物在胃肠道中溶出度、提高生物利用度的一种常用方法。在固体制剂研发中，原料药的粉碎是片剂制备的第一步也是关键性的一个环节。原料药微粉化是解决难溶性药物溶解度的有效手段之一，与大颗粒相比，微粉化后的药物的溶解速率更快、溶解度更高、附着性更强，并且能够以更快的速率分散到血液里。

如有研究者建立了头孢地尼颗粒溶出度试验的方法，并分别考察原料药微粉化前后的头孢地尼颗粒的溶出情况。研究者采用溶出度试验二法--桨法，用紫外分光光度法测定，分别在盐酸溶液、纯水、pH7.2磷酸盐缓冲液三种溶出介质下，转速50r/min，体积为900mL，比较原料药微粉化前后头孢地尼颗粒的溶出行为。研究结果发现，该方法可以用于头孢地尼颗粒制剂溶出度的测定，且实验证明通过微粉化技术能够提高难溶性药物的溶出度。

在固体制剂研发中，溶出度试验是药品质量的重要控制项目之一，也是评价制剂处方和生产工艺的一种有效手段，它可评定固体制剂生物利用度和制剂均匀度。美迪西拥有片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、酊剂、口服液体制剂等制剂工艺研究和质量研究常用的设备和仪器，以及口服固体制剂GMP中试车间，还具有开发缓控释制剂、纳米制剂、脂肪乳剂等新技术研发能力。

对药物微粉化，目前采用较多的方法是机械粉碎法和用药物载体包裹有效成分制成胶体颗粒。

机械粉碎法虽然成本低廉，但制备的粉体颗粒粒度分布较宽且容易引入杂质；

药物载体包裹有效成分制成的胶体颗粒，会降低药物有效成分的含量，影响疗效。

原料药粒径研究方法

1.结晶工艺控制粒度

1.1溶剂的影响

由于API在不同溶剂中的溶解性不同，因此，在选择溶解API的溶剂时，不仅要考虑其溶解性，还应考虑溶剂的化学特性、物理特性等对API结晶成核过程的影响，以及生产成本、安全、环保等问题。

1.2结晶条件的影响

在API的制备中，API从溶液中析出的过程，是一个结晶过程。生产中我们利用结晶技术，通过控制结晶过程中的反应参数来控制API的物理形态，即其粒度。

1.2.1搅拌

搅拌材质和搅拌速度都是影响结晶的重要参数。饱含杂质的母液是影响产品纯度的一个重要因素，其极易黏附在晶体表面，若后处理时洗涤不当便会带入产品中。但当遇到多个晶粒聚结形成“晶簇”时，洗涤就无任何意义了。唯有在结晶时配以适当搅拌，才可避免。晶体与搅拌桨之间的接触碰撞能量高于其它类型的接触，而且接触几率也要高得多，对成核速度贡献也大。所以搅拌桨的结构、形状以及材质均对成核速度产生重要影响。如聚乙烯桨叶与不锈钢桨叶相比，后者成核速度是前者的５倍；软桨叶能吸收大量的碰撞能而降低成核速度。

1.2.2温度

不同温度下，结晶出的原料晶型不同。

1.2.3溶剂

不同溶剂对API的溶解能力不同，所选溶剂应对API具有较好的溶解能力，并且能很好地将API分散在水中、无毒及较好的亲和力。

1.2.4分步结晶

正确应用连续结晶和分步结晶的特点，可以减少操作过程中引入其它组分，提高API粒度和质量。

2 药物微粉的制备技术

2.1 化学法制备药物微粉

2.1.1 液相沉淀法

液相沉淀法是将液相状态下的微观粒子凝聚析出超细粒子。根据过程有无化学反应发生，可采用二分法将其分为反应沉淀法和非反应沉淀法。

反应沉淀法是借助液相反应物之间的化学反应，生成难溶单质或化合物超细粒子；

非反应沉淀法是指通过物理过程，提高溶液的过饱和度，使溶质快速析出的方法。在制备有机超细药物粒子时通常快速地将含有目标物的溶液注入到另一种溶解性较差的溶剂中，由于环境的突变使有机分子产生沉淀生成有机纳米颗粒。由于液相沉淀法能精确控制产品化学组成，可用于合成单一或复合化合物粒子，操作简单，生产成本低，应用非常广泛。

2.1.2相转化法

相转化法是制备微粉化药物的一种重要方法，基本思路是：首先将药物溶于一种溶解性很好的溶剂中，形成一定浓度的药物溶液，然后在超声或搅拌的条件下，向该药物溶液中加入另一种药物的不良溶剂(即药物在该溶剂中的溶解度很低，一般应小于千分之一)，则药物从良溶剂与不良溶剂的混合溶液中结晶析出，通过控制结晶过程的条件，可以得到所需大小的药物颗粒。影响结晶过程的主要因素有：两种溶剂的体积(流量)比、操作温度、溶液浓度、搅拌转速和连续相加料速度(加料时间)、稳定剂的种类和浓度等因素。

2.1.3聚合反应法

聚合反应是以单体和相应的助剂为原料，在表面活性剂胶束形成的微型反应器中进行的反应，是制备纳米药物载体的一类常用方法。聚合反应法主要包括乳液聚合和界面聚合等。

用乳液聚合技术制备聚合物纳米粒，就是将单体引入连续的水相或油相溶剂中。聚合反应包括两个步骤（以水相溶剂为例）：首先将单体溶于水相中的乳化剂胶束，形成有乳化剂分子稳定的单体液滴，然后通过引发剂或高能辐射在水相中引发聚合。利用乳液聚合技术制备的聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒可负载反义寡核苷酸，降低其在体内的降解速度和提高其渗透不同细胞的能力。

界面聚合技术的特点是：两种含有双（多）官能团的单体，分别溶解在混溶的两种液体中，缩聚反应在两相界面上进行。用界面聚合制备纳米药物载体时，药物分子位于液体分散相内，单体从一侧向界面扩散，催化剂从另一侧向界面扩散，在界面处聚合形成纳米药物载体。

用乳液聚合和界面聚合技术制备药物微粉时，由于必须引入催化剂和单体，容易形成有毒残留。

2.1.4微乳化反应法

用来制备药物粉体的微乳液往往是W/O型体系，常有 4 种组分组成：表面活性剂、助表面活性剂、有机溶剂和水溶液。常用的表面活性剂有AOT（2-乙基己基琥珀酸酯磺酸钠）、SDS(阴离子型，十二烷基硫酸钠）、CTAB（阳离子型，十六烷基三甲基溴化铵）以及TritonX(聚乙二醇辛基苯基醚）。用作助表面活性剂的多是中等碳链的脂肪醇。有些体系中可以不加助表面活性剂。有机溶剂多为C6-C8直链烃或环烷烃。微乳液法制备的特点在于，粒子表面包裹一层表面活性剂分子，使粒子间不易聚结；通过选择不同的表面活性剂分子可对药物颗粒表面进行修饰，并控制微粒的大小。

W/O型微乳液中的水核是一个“微型反应器”，这个反应器拥有很大的界面，在其中可增溶各种化合物。微乳液的水核半径与体系中H2O和表面活性剂的浓度与种类有关。令W=[H2O]/[表面活性剂]，在一定范围内，水核半径随W的增大而增大。由于化学反应被限制在水核内，最终得到的颗粒粒径将受水核大小的控制。

用微乳化方法制备药物微粉时，其技术关键是：

（1）选择一个适当的微乳体系。为了选定合适的微乳体系，必须在选定组分后研究体系的相图。

（2）选择适当的沉淀条件以获得分散性小、粒度均匀的超细微粒。要研究影响微粒生成的各种因素，这些因素有：水和表面活性剂的浓度、相对量，试剂的浓度以及微乳中水核的界面膜的性质等。尤其是水和表面活性剂的相对比例。

（3）选择适当的后处理条件以保证超细粒子聚集体的均匀性。选择适当的后处理条件，尤其是灼烧（活化）条件以得到粒度均匀的聚集体是很重要的。

2.2结晶法制备药物微粉

结晶法，其原理是利用混合物中各组分在某种溶剂中的溶解度不同，或在同一溶剂中不同温度时的溶解度不同，而使它们分离的技术。通常只有同类分子或离子才能有规律地排列成晶体，所以结晶过程有很好的选择性。通过结晶，溶液中的大部分杂质会留在母液中，再经过过滤、洗涤等就可得到纯度高的晶体。结晶过程成本低、设备简单、操作方便，在生物合成产品的精制中应用十分广泛。

结晶是从均一的溶液中析出固相晶体的过程，通常包括三个步骤，即过饱和溶液的形成、晶核的生长和晶体的成长。过饱和溶液的形成是结晶的首要条件，制备过饱和溶液的方法一般有冷却、蒸发、盐析以及化学反应四种方法。晶核的形成是一个新相产生的过程，需要消耗一定的能量。晶核生成的速率与过饱和度及温度有关，并且温度对成核速率的影响要以温度和过饱和度的相互消长程度来决定。成核速率开始随温度升高而升高，达最大值后，温度继续升高，成核速率反而减低。在饱和溶液中，晶核一经形成，立即开始长成晶体，同时还在不断生成新的晶核，因此，所得到晶体的大小取决于晶核生成速率与晶体成长速率两者的对比关系。若晶体成长速率大大超过晶核生成速率，过饱和度主要用来使晶体成长，则得到粗大而有规则的晶体；反之可以得到细小的晶体。

影响晶体大小的因素主要有溶液的过饱和度、温度、搅拌速率等。一般来说，过饱和度增加，所得晶体较细。温度的影响比较复杂，当溶液快速冷却时，达到的过饱和度较高，所得晶体较细，而缓慢冷却常得到较大的颗粒。搅拌能促使成核和加速扩散，提高晶体成核的速率，但超过一定范围后，效果就不显著，相反搅拌较快，晶体越细。

2.3 超临界技术制备药物微粉

2.3.1超临界流体快速膨胀法

超临界流体溶解能力与其密度相关，密度对压力变化十分敏感。当压力发生微小的变化时，便会引起密度的变化，导致其溶解能力发生很大的变化。如果将某种溶质溶于高压高密度的超临界流体中，使含有溶质的超临界流体通过喷嘴、毛细管减压，超临界流体在很短的时间内快速膨胀，可形成大量粒度极细的颗粒。超临界流体通过微孔的膨胀减压过程进行的非常快，可达到均匀一致的条件。超临界流体快速膨胀法制备的粒子纯净、颗粒均匀、粒径分布窄。

2.3.2超临界流体脱溶剂法

对于那些在超临界流体中溶解度较小或不溶的物质，可以利用超临界流体脱溶剂法来制备超细粉体。首先将前驱体物质溶于有机溶剂中制成溶液(前驱体不溶于超临界流体，在有机溶剂中的溶解度较大)，有机溶剂在超临界流体中的溶解性较好。将高压的超临界流体溶解到溶液中，使溶剂发生膨胀，其内聚能和溶解能力显著降低，在短时间内形成较大的过饱和度，使溶质结晶析出。通过控制超临界流体的压力和加入速率可以控制粉体颗粒的大小和形状。

2.3.3超临界流体微乳法

微乳法制备超微粒子的原理是：在两种互不相溶的液相中，加入表面活性剂，使得一相以液滴的形式分散在另一相中。表面活性剂分子排列在液滴表面，亲水基伸向水中，亲油基伸向油中。微乳法制备超细粉体一般用的是油包水(W/O)型微乳液，即水以液滴的形式分散于油相中。当含有不同反应物的两种微乳液混和后，由于液滴之间的碰撞，颗粒之间发生物质交换，两种物质混合后发生反应，生成超微颗粒。由于颗粒的形状大小受限于微乳液滴的水核内，从而得到粒径分布均匀的超微粒子。超临界流体微乳法就是用超临界流体代替上述有机溶剂作连续相。这样的体系传质快，反应性能好，而且微乳中水核的大小对压力非常敏感，通过控制操作压力，可以获得不同粒径的粉体。

2.3.4超临界流体反应法

在超临界水中进行水热合反应，可以结晶出超细金属氧化物微粒，反应如下。

M (NO3)x+ x H2O = M(OH)x+ xHNO3

M(OH)x= MOx/2+ x/2H2O

在超临界水中，金属盐的水解速度非常快，所产生的金属氧化物的溶解度又比较低，这就会在极短的时间内达到很高的过饱和度，导致很高的成核速率，从而获得粒径很小的微粒。由于超临界水的平衡及传递特性会随压力和温度的变化发生很大的改变，因此可通过系统压力和温度来控制反应速率，进而控制晶核生成与长大的速度。

2.3.5超临界逆向结晶法

超临界逆向结晶法的原理是基于溶质在超临界流体中的溶解度随超临界流体的密度和溶质的挥发性增加而增加。在一定压力下，温度升高，溶质的挥发性增加，但流体的密度却降低。当温度对流体密度的影响占上风时，溶质的溶解度反而下降。不同温度下的溶解度曲线存在一个交叉点。溶质不同，交叉点相应的压力也不同。因此，如果两个组分的交叉点相应压力之间的某一压力下变化温度，则种一组分的溶解度会增加，而另一种组分的溶解度则减小，这样，即可在多组分溶液中，有选择地析出某一特定组分。Iawi等人对超临界逆向结晶法（SRC）的应用做了探索性的工作。

2.3.6超临界干燥法

超临界干燥法目前主要用于气凝胶的制备。气凝胶是含有超细孔隙的一种介孔材料，是对超细微粒体系概念的一种拓展。它已用作阻抗耦合材料、气体过滤材料、高效隔热材料、催化剂和催化剂载体等。采用超临界干燥技术，在高压容器中，用超临界流体作为干燥介质置换凝胶中的溶剂，当溶剂被置换殆尽后，改变容器中的温度和压力，使其高于干燥介质的临界温度和压力，这样凝胶中的气液界面不复存在，在等温下缓慢释放，不影响凝胶的骨架机构，该干燥介质再由空气（或N2）取代，得到气凝胶。制得的气凝胶可用作催化剂载体。

2.4微胶囊法制备药物微粉

微胶囊技术是指利用天然的或合成的高分子材料将固体、液体或气体囊与其中，形成直径几十微米至上千微米的微小容器的技术。微小容器被称为微胶囊，器壁被称为壁材或壳材，而其内部包覆的物质则称为心材或囊心。其外形取决于囊心物的性质和囊材凝聚的方式，可以呈球状实体或平滑的球状膜壳形、葡萄串行、表面平滑或折叠的不规则结构等各种形状。随着新材料的不断出现，到目前为止，微胶囊化的方法已将近 200 种，但还没有一套系统的分类方法。目前人们大致上将其分为：物理法、物理化学法和物理机械法。微胶囊化方法选择的依据主要是生产要求的粒子平均粒径、芯材及壁材的物理化学特性、微胶囊的应用场合、控制释放的机理、工业生产的规模及生产成本等。目前适用于工业大规模生产的方法主要有：锐孔-凝固浴法、喷雾干燥法、凝聚相分离法以及流化床喷涂法等。

3药物粉体的粒径及其分布

3.1药物粉体的分布

超细粉体是一群粒度分散、大小不连续的颗粒群。一般的粉体均是由不同粒径尺寸颗粒组成，这些颗粒粒径的平均值称为粉体的粒度。粒度是粉体颗粒大小的量度，粒度的测试包括颗粒大小的测量和粒度分布的表征。粒度和粒径习惯上可以通用。

粉体的粒度分布可用简单的表格，绘图和函数形式表示颗粒粒径的分布状态。相对于分布曲线而言，图形表达更直观，也更容易为大家接受。在曲线分布表示中，频率分布和累积分布是粉体颗粒粒度分布常用的方法。频率分布表示各个粒径区间相对应的颗粒百分含量（微分型）；而累积分布表示小于（或大于）某粒径的颗粒百分含量与该粒径的关系（积分型）。大于某粒径颗粒的百分含量曲线称为上累积分布曲线；反之，小于某粒径颗粒的百分含量曲线称为下累积分布曲线。百分含量的基准可采用颗粒的个数、体积、质量、长度和面积等。

常用的描述颗粒分布的参量有众数粒径、中位粒径D50和D90、D10及△D50等。众数粒径是指颗粒出现最多的粒度值，即相对百分率曲线（频率曲线）的最高峰值；D50、D90和D10分别是指在累积百分率曲线上占颗粒总量的 50%、90%和 10%所对应的颗粒直径，D50是将相对百分率曲线下的面积等分为二；△D50是指众数粒径即最高峰的半高宽。本次实验以D50和颗粒的区间频率分布和累积分布曲线来评价微粉的质量。

3.2药物微粉粒度的测试方法

粉体粒度的测试方法一般有群体法和非群体法两种。

群体法主要是指对众多颗粒的宏观测量而求得的样品特征，如沉降法、激光散射法等；

非群体法是指通过测量众多单个颗粒的特征而得到样品的特征，如显微镜法、筛分法等。前者具有快速、统计精度高、动态范围大的特点，但也存在分辨率低的不足；与之相反，后者具有分辨率高，但速度慢、动态范围小、统计精度差的特点。目前比较常用的方法是筛分法、沉降法、显微镜法、库尔特法、光散射法、比表面积测量法以及X射线衍射分析法等。中国药典附录0982粒度和粒度分布测定法收载了显微镜法、筛分法、光散射法等3 种测量粒度和粒度分布的方法。

通常两个方面的变更对原料药粒度可能产生影响，一是最后的结晶工艺，二是粉碎工艺。前者可能影响原料药的晶型，从而对后面的粉碎过程产生直接影响，有些晶体比较容易粉碎，有些晶体不容易粉碎，或粉碎后容易裂碎成某种特殊性状。后者不同的粉碎方式，如气流粉碎、万能粉碎机粉碎，粉碎原理不同，颗粒大小分布、颗粒形状不同，对制剂溶出度和含量均匀度都可能有直接影响。

3.2.1激光衍射法

激光衍射法：该法是当前最先进的粒度分析方法，根据激光与颗粒相遇时产生的衍射，反射以及颗粒对光有一定的吸收，然后在颗粒后面形成光散射图形，测量光散射强度，通过使用数学叠合法程序，使用光学模型计算单位体积颗粒在所选粒度区间的散射图，计算出颗粒的体积粒度分布。该方法适用于各种颗粒粒度分布的测定，快速准确，能自动化操作，可以测定任一范围内颗粒体积百分比，以及D10 、D50、D90等参数指标。特别是对粒径比较小的试样，也可以准确测量，最小可以检测到0.02μm 颗粒，弥补了常规粒度分析方法的不足。不足之处是仪器价格比较昂贵。

激光衍射的优点和缺点介绍：

优点：操作简单；兼容干法和湿法检测；可在线检测；宽广的检测范围 1μm-2000 μm；不需要校准；检测快速；

缺点：低分辨率；低灵敏度；结果是基于数学统计模型；只能检测微米级别的样品；需要设置光学参数；不同品牌仪器的结果偏差较大；

最先进的激光粒度分析仪有：英国马尔文生产的MS2000 激光粒度分析仪;美国库尔特公司生产的LS100 激光粒度分析仪。这两种粒度分析仪都包括湿法和干法两种样品台，干法样品台适用于流动性好、静电小的样品，优点是方便快捷，缺点是重现性稍差。湿法样品台优点是分析结果准确，重现性好，缺点是许多试样很难找到合适的分散剂。

对于原料药的粒度测定首选光散射法，是中国药典规定方法之一。采用的仪器为激光粒度仪，通常由激光光源、透镜、颗粒分散装置、检测器、控制系统构成，具有测量速度快、测试精度高、可测粒径范围宽( 0.02～3000μm) 等优点。其测定的理论依据是米氏散射理论和弗朗霍夫近似理论，将样品分散到分散介质中，用单色光束照射颗粒样品，即发生散射现象，散射光的能量分布与颗粒的大小有关，通过测量散射光的能量分布，即可计算出颗粒的粒度分布。

光散射测定法有两种，即湿法测定和干法测定，根据样品的性状和溶解性能不同进行选择。湿法测定用于测定不溶于分散介质的混悬样品，测定时使用较少的样品就能取得较好的分散效果，测定结果准确、重现性好。干法测定用于测定水溶性或无合适分散介质的固态样品，方便快捷，但测定时使用样品量大，重现性稍差，尤其是粘性物料测定结果误差较大。难溶性药物的粒度测定常选择湿法测定。

样品的制备对于湿法测定，选择适宜的分散介质，制备具有稳定的分散体系的样品是获得准确结果的关键，需保证颗粒之间的分散性并且在测定过程中颗粒不进一步破裂或溶解。将药物加入分散介质中，通过超声、搅拌等物理分散的方法使药物形成稳定的分散体系，如需要可加入少量的化学分散剂或表面活性剂，如六偏磷酸钠、吐温、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆等，以消除样品的聚集及电荷效应。需确定的因素有分散介质的种类、药物分散浓度、外力因素等。

选择分散介质需要满足以下条件：

① 液体与颗粒无反应；

② 颗粒在液体中无溶解和膨胀；

③ 液体在激光波长下应是可透过(不吸收)的；

④ 液体与颗粒的折射率不同。

常用的分散介质有水、乙醇、丙三醇水溶液、乙醇和丙三醇混合液等。考虑到实验成本、环境危害、操作方便等因素，分散介质首选水。为减少分散介质中杂质颗粒对样品测定的影响，分散介质应选择高纯度的溶剂且在使用前应过滤处理。

药物分散浓度需满足仪器灵敏度要求并使粒子保持单个原始态。浓度过高可能产生多重散射，浓度过低可能信噪比太低难以代表真实物质的颗粒分布。一般情况下，待测样品粒径越小光散射性越强，分散浓度略低。激光功率越强则仪器的散射光信号越强，分散浓度越低。药物分散的浓度常根据检测器遮光度来确定，湿法测定所需的供试品量通常应达到检测器遮光度范围的8～20%。在合适浓度范围内，测量结果基本保持稳定。

分散体系在分散后易发生再凝结，其体系的稳定性一方面取决于样品颗粒及分散液体的特性，另一方面取决于外力因素，如超声搅拌等机械处理方法、表面活性剂、添加离子化合物、分散体系的pH 值等。超声波是打开凝结的最佳方式。样品分散的好坏可以通过改变分散能量是否引起粒度分布变化来确定，当样品分散较好时，测定过程中粒度分布不会发生明显改变。

3.2.2显微镜法

显微镜法分为动态显微镜和静态显微镜法，是以显微镜下观察到的长度来表示粒度的大小，首先要确定在使用同一显微镜及特定倍数的物镜、目镜和镜筒长度时，目镜测微尺上每一格所代表的长度，然后，取适量的供试品选用合适的分散剂(如：水、硅油、液体石蜡等) 将样品分散成均匀的悬浮液，置载玻片上，涂成一层薄薄的膜，覆以盖玻片，在显微镜下观察检测。该方法的优点是设备简单，分析快捷，适合于限度检查，缺点是采样量少，代表性差，对粒度整体分布很难量化计算。

显微镜是检测超细粉体颗粒大小及分布最常用和最直观的手段，它是少数能对单个颗粒同时进行观察和测量的方法，除颗粒大小外，还可以对颗粒的形状（球形、方形、条形、针形、不规则多边形等）、颗粒结构状况（实心、空心、疏松状、多孔状等）以及表面形貌等有一个认识和了解。

显微镜的测量下限取决于它的分辨距离，分辨距离是仪器能够清楚地分辨两个物点之间的最近距离。光学显微镜的分辨距离取决于光学系统的工作参数及光的波长。以白光为光源的普通光学显微镜，它的测量下限为 0.5-0.8μm，通常用于对 1-200μm颗粒的测量。若采用波长更短的电子束替代可见光，可使分辨距离大大减小，为此，电子显微镜的测量下限可达 0.001μm。实际使用时，透射电子显微镜的应用范围为 0.01-10μm，而扫描电子显微镜为 0.005-50μm。

目前，已研发出了许多中不同功能的半自动和自动测量装置。在先进的工业国家中，全自动图像分析仪得到了普遍的采用，甚至已经取代了较早生产的半自动图像分析仪。

动态显微镜的优点和缺点：

优点：可观察颗粒形状；兼容干法和湿法检测；方便在线检测；

缺点：动态检测范围；干法检测时样品难以分散；可检测的样品量较少；

静态显微镜的优点和缺点：

优点：高分辨率；可观察颗粒形状；宽广的检测范围；

缺点：难以做在线检测；样品相对难以分散；检测比较耗时间；难以检测极小的粒子；

总之，显微镜法有如下特点：

①精确度高。可直观地对单个颗粒同时进行观察和测量，可用作对其他测量方法的校验和标定。

②测量范围广。光学显微镜的使用范围为 0.5-200μm，透射电子显微镜为 0.01-10μm，扫描电子显微镜为 0.005-50μm。

③样品量少。约为 0.001g。

3.3筛分法

筛分法：实际操作时，选用合适的筛子，按筛孔从小到大的顺序排列，最下面是筛底，被测试样加在最上面的筛子上，然后通过一定的外力使筛子产生振动，从而使被测试样通过筛网，经过规定的时间后，小心地取下各个筛子，仔细称重并计算每个筛子的筛余量，从而求得被测试样以重量计的颗粒粒径分布。

过筛的方法有：

①手工过筛法：用手在水平方向摇动筛子，并不时用手轻轻拍打筛子。

②机械过筛法，如用美国产SS -8R 过筛机，德国过筛机等;不同过筛方法对分析结果有较大影响，在粒度分析过程中一定要加以注意。该方法的优点是设备简单，分析快速，代表性强。适合于粒径较大样品的分析，不足之处是对粒径较细的颗粒由于静电产生，样品粘筛等原因不能分析，其次对粒度整体分布检测能力差。

空气喷筛法：该法是将被测试样放在一分析筛里面，盖上盖子，然后在分析筛下面用吸尘器吸，同时，还有一股压缩空气从筛子平面向上吹散样品，整个系统气密性要好，到规定时间后取下分析筛，仔细称重，计算筛上物。该方法与筛分法有点类似，但使样品通过筛子的原理不同，该方法优点是操作简单，分析快速，结构准确，适用于颗粒粒径40μm 以上的样品，尤其是对主要分布在40～200μm 之间的样品，分析结果最佳。缺点是对粒径小于40μm 以及易产生静电的样品，分析比较困难，其次对粒度整体分布检测能力差。

4微粉的理化特性对制剂工艺的影响

4.1对混合的影响

混合是固体制剂生产中的重要过程，混合均匀度是某些固体制剂的重要标准之一。药物粒子的大小是影响混合均匀度的重要因素之一，如粒子大，粒子数又不多，则达不到均匀混合度的要求；微粉的密度、微粉粒子形态也与混合均匀度有关。各成分的粒子大小及密度不同或形态不适宜，都可使混合发生困难或使已混匀的粉粒因加工、运输中的振动而分层。

4.2对分剂量的影响

散剂、颗粒剂、胶囊剂的分装以及片剂生产，一般都是按容积分剂量，微粉的堆密度对分剂量的准确度有影响。粉粒的堆密度除了决定于药物本身的密度外，还与粒子大小和形态等有关。在分剂量过程中一般是粉粒自动流满定量容器，所以其流动性与分剂量的准确性有关，而粉碎的流动性则与粒子的大小及分布、粒子形态有关。在一定范围内，粒子大，流动性好；流动性好的粒子中若加入较多的细粉，有时，会令其流动性变差；当粒子大小分布范围很宽时，小粒子可穿过大粒子间的空隙落到底层，因粒子的大小不同而致堆密度不同。粒子的形态规则，表面光滑，其流动性往往较好。

4.3对可压性的影响

结晶性药物的形态与片剂成型的难易有关。一般，立方晶体可直接压片；鳞片状、针状结晶因其流动性不好，同时因结晶易横向排列，压成的片子易裂，所以结晶需预加工；用结晶直接压片，因结晶粒子小，比表面积大，接触面积大，结合力强，压出的片子硬度大。

4.4对片剂崩解的影响

片剂崩解是发挥治疗作用的首要条件，而片剂崩解又决定于水是否快速渗入片中。因此。片剂的孔隙径、孔隙率及溶湿性对片剂崩解以及药物溶出都有重要作用。

4.5对片剂有效性的影响

药物在吸收并产生疗效之前，首先需溶入相应的介质中，因此药物的溶解度以及溶出速度对其都有影响，对于难溶性药物来说，这一影响更为明显。难溶性药物的溶出与其表面积有关，粒子小，比表面积大，溶解性能好，可改善疗效。目前，增加比表面积是提高难溶性药物溶出度、改善疗效的药效方法之一。

药物的溶出性还与其润湿性有关，疏水性较强的药物仅靠减小粒径增大比表面积，对改善溶出性的作用往往不明显，如果减小粒径的同时又改善其润湿性，则可取得更好的效果。

5微粉化技术对药物给药途径的影响

传统的固体药物大多只能制成片剂吞服或制成冲剂服用，然而，这些固体药物经超细化处理后，由于其颗粒极细，有些已达到亚微米或纳米级，这些超细固体药物粉体不仅仍可以制成片剂吞服或制成冲剂服用，而且还可以制成其他剂型。例如，某些超细药物粉体可制成粉雾剂，直接喷入患者的口腔或鼻腔使用，这既可减轻吞服药片或饮服冲剂时的困难，尤其是减轻了重病患者和儿童服用时的痛苦，同时也大大提高了生物利用度与疗效。再如，将难溶性的固体药物经超细化处理后，可与水配制成液体制剂（混悬液），这种混悬液可直接给患者注射使用，既可减轻患者服药时的痛苦，又可提高药物的疗效。又如，将不溶于水的珍珠，采用物理方法微纳米化后，与水制成悬浮液可作为眼药水滴入使用，能起到很好的明目、消炎作用。此外，难溶性固体药物经微纳米化处理后制成的药剂有“阿霉素”注射剂、“克霉唑”制剂、“拉派霉素”口服液，以及高效透皮释放剂“丁螺旋酮”贴膜剂和“尼古丁-美加明”贴膜剂等。

目前国外学者在开发研究中的新型微粉给药系统有：

5.1 Maxsol。

如果将水难溶性药物制备成普通的片剂或胶囊，则口服吸收效果不好。国外一些学者利用“超临界气流粉碎”新技术将水难溶药物制备成为纳米级和“皮可级”，这样就可以大大改善药物的吸收和生物利用度。利用这样的新技术加工而成的药物口服制剂称为Maxsol(最大溶解度药物微粉体)。

5.2 Accustar。

这是一种小型口腔给药器，易于携带、价格便宜、可以重复使用。用聚丙烯树脂包埋药物微粉可以去除苦味，并且不用润滑剂、崩解剂、填充剂、粘合剂之类常规药物赋形剂，患者只需要按它的喷嘴即可将定量药物微粉送人口腔。使用十分方便，受到广大患者的好评。

5.3 Gencontab。

它最大的优点是：对大剂量和小剂量药物都能在胃肠道中发挥控释作用，所以能够降低药物的剂量和减轻药物的毒副作用，因此在设计药物时，可以相应地减少服用次数，对高血压、糖尿病等需要长期服药的慢性病患者极为有利。

原料药粒径需要制定的标准

原料药的粒度分布（Particle Size Distribution，PSD），可能会对终产品的性能产生显著的影响（如：溶解度、生物利用度、含量均匀度、稳定性等）。此外，原料药和辅料的粒度分布也会影响药物的可生产性（如：流动性、总混均匀度、可压性等），最终可能影响药物的安全性、有效性和质量。很多出版物中都提到，粉体的粒度分布对口服固体制剂生产过程中的每一步都有很大影响，包括预混合/混合、制粒、干燥、整粒、包衣、包装和压片。因此，在每个特定药物申报的不同开发阶段，应评估药物生产过程中粉体的粒度影响。一旦在最终开发阶段确定了粒度的影响，就可以选择粉体的粒度分布，并确定合适的质量标准，达到控制产品质量的目的，保证生产的一致性。

1粒度标准的制订

对于原料药，ICHQ6A指导原则中提出了何时需要制定粒度标准的建议（决策树#3）。如果原料药的粒度对药品的性能（如：溶出度、溶解度、生物利用度、含量均匀度、稳定性或产品外观）或产品的可生产性（即工艺可行性）至关重要，那么就需要建立一个粒度标准。然而，在许多新药申请（NDAs）和仿制药申请（ANDAs）中，对粒度的控制通常被认为是对药品性能的控制，而对产品的可生产性（如：流动性、混合均匀度、可压性等）的影响通常未被考虑。例如，在粒度标准建立时，只关注了低溶解性原料药（对生物利用度有影响）或低剂量药物（对含量均匀度的关注）。如果药品不是低剂量药物，同时原料药是高溶解性的，那么粒度标准就可能不用建立或制定时不用考虑那么多或根本不用考虑其科学性。

对于口服固体制剂，粒度对产品的可生产性的影响是非常显著的，因为其生产过程中几乎每一个工序与粒度相关。例如，制粒和包衣会与粒度增大有关，而粉碎和研磨（milling and grinding）与粒度减小有关。过筛和筛分（screening and sieving）会与不同粒度的颗粒分离有关。混合和混匀（mixing and blending）与不同组分的粒子混合有关，这些组分间的粒度差异对混合均匀性都有很大影响。因此，在每个药物的申请中，理解粉体粒度对生产工艺的影响至关重要。对于原料或过程中的物料（in-process material），如果它们的粒度对生产工艺（如：混合、制粒、整粒、总混、包衣等）影响较大，那么有必要对这些粉体进行粒度控制，以确保生产的一致性。因此，每种物料都需要制定粒度标准，不仅包括原料药、辅料也包括过程中的物料。

1.1 片剂生产：直接压片法

直接压片是指原料药和合适的辅料（包括填充剂、崩解剂和润滑剂等）混合均匀后在模具内直接压制成片剂的过程。对于这些不同组分（如原料药、填充剂、崩解剂、润滑剂等），如果颗粒大小、形状或密度存在显著差异，混合粉（如混合物）可能有分层的趋势，这将导致混合均匀度差。分层可能主要是出现在大小差异的组分中，性状、密度上有显著的差异，可能会造成在混合物中发生分离，此时，颗粒形态和密度的差异则是次要因素。此外，由于原料药和辅料颗粒仍存在于混合物中，每个成分都以独立的颗粒形态呈现出来。尽管最终的混合物符合混合均匀性的接受标准，但由于混合后不同组分的颗粒大小、形状或密度不同，原料药可能会在混合后出现分离或结块。因此，为了确保生产过程的一致性，原料药和关键辅料都需制定粒度标准。另外，如果颗粒形态对最终混合物粉末的混合和流动性均有很大影响，则需要提供颗粒形态的信息。在以往文献中，有报道过颗粒形态对混合和压片过程的影响。

1.2 片剂生产：制粒

除直接压片外，片剂还可以通过湿法或干法制粒方式来生产。制粒本质上是颗粒放大过程的一种，既能提高流动性，又能提高压片特性。在干法制粒过程中，原料药和稀释剂的粉体颗粒会在高压下聚集（通过挤压形成带状形式），然后在压制前进行粉碎和筛分。在湿法制粒过程中，将溶液加入到原料药和稀释剂的粉末中产生聚结，然后在压片前，进行干燥、整粒和过筛制成颗粒。在这两种情况下，由于单一原料药和稀释剂在制粒过程中被颗粒化（至少在一定程度上），所以片剂的质量直接受到颗粒（原料药和稀释剂的混合物）的影响，而不是单个原料药或稀释剂颗粒的影响。因此，控制粒度分布和颗粒流动性对最终的混合和压片过程具有潜在的关键作用。

正如美国FDA口服固体制剂研发和验证批准前及批准后检查指南(1994)中所指出的那样：在制粒中，用于说明批间粒度一致性的主要物理参数是颗粒的粒度。这对生物批（biobatch）与生产批进行比较以及对工艺修改或变更同样重要。粒度会提供有用的可比性信息。颗粒的大小，甚至是颗粒的类型都会影响片的孔隙大小，并对溶出产生影响。例如，包衣片的溶出失败可能是由于整粒筛网大小变化引起的，产生了较大的颗粒，导致很低的溶出。因此，颗粒的粒度标准建议作为制粒工序的一部分。由于在湿法或干法制粒过程中有一个预混合过程，如果这些成分对总混粉末或成品的均匀性有显著影响，那么就需要对原料药和关键辅料的粒度分布进行控制。

1.3 多层包衣缓释胶囊的生产

许多缓释制剂（ER）都是由小的包衣糖丸填充到胶囊中制成的，这些小丸的生产涉及到药物层包衣和缓释层包衣过程，本质上是颗粒增大的过程。在不同包衣阶段对颗粒大小的变化进行监测和控制，可为控制产品的质量提供有效方法。Heinicket等人研究了颗粒大小与包衣厚度之间的关系，并证明了聚合物包衣厚度可以通过动态成像分析（DynamicImaging Analysis，DIA）来测量，这为多颗粒产品的包衣提供了一种潜在的替代分解测试方法。除了成像分析，还可以用简单的筛分分析方法对不同阶段的颗粒大小的变化进行定量评估。

颗粒宽的粒度分布可能会导致颗粒的分离，并会影响到颗粒的均匀性，因此，颗粒大小分布的控制不仅对包衣有重要的影响，而且对混合过程也很重要。在此，对初始的糖球、包药物层颗粒、包缓释层颗粒和最终混合颗粒，建议制定可接受的粒度标准。针对原料药，如果其完全溶解在包衣溶液中，一般不需要制定粒度标准。但是，如果原料药混悬在包衣液中，那么也最好制定一个粒度标准。

此外，除了控制粒度分布外，药物层和缓释层的包衣均匀性是产品质量的关键因素。由于小丸的体积小，重量的测定对包衣均匀性的控制是没有意义的。相反，对于每个包衣阶段，包衣均匀性应在适当的取样计划下，通过收集到的多个位置的单位剂量样品中原料药含量和含量均匀度来评估的。当原料药平均含量与预期显著不同或不同位置间存在较大差异时，包衣过程可能未得到很好的控制。同样，在封装前的终混器或容器中，通过对多个位置采取合适的取样方式所收集到的样品进行溶出度测试，是评价缓释层包衣均匀性的一个有用方法。

2如何建立合适的粒度标准？

许多新药申报和仿制药申报资料中，由于粒度标准在制定时考虑不充分，无法达到控制粉体粒度分布的要求。因此，为了满足法规的要求，了解粒度标准中应包含哪些信息就显得尤为重要。在ICH Q6A指导原则中，质量标准以测试列表的形式被定义出来，并对参考方法、适合的接受标准以及测试数值的限度、范围或其他要求做了描述。

2.1分析方法

关于分析方法，USP通则<786>和<429>中分别提供了筛分法和激光衍射法的具体要求。但是，在申报资料中，很多并没有完全遵循USP的要求。

一般来说，筛分法或激光衍射法测定粒度包括以下步骤：

（1）粉末的抽样；

（2）对抽样样品进行取样作为分析样品；

（3）样品的制备或分散；

（4）仪器设置和确认；

（6）粒径测定；

（6）数据分析和说明；

（7）报告粒度结果。

因此，一个完整的分析方法应该包括所有这些信息。在这些阶段中，如何从粉体中获得少量能代表粒度分布的样品很关键。Allen已经证明，选择合适的取样器将大大提高粒度测定的重现性。另外，对于粒径小或有粘性的颗粒，选择合适的样品分散方法也是至关重要的，这些颗粒有聚集的趋势。样品分散的目的是尽可能地减弱样品分析中颗粒的聚集，同时避免过度使用分散力而造成颗粒损耗。通常来说，在粒度测定中出现的误差大多是由于取样或样品分散缺陷造成，而不是因为仪器问题产生的。因此，粒度标准中，建议在分析方法部分详细描述取样和样品分散方面的具体操作。

对于激光衍射法，数据分析和说明同样重要，若光学模型选择不合适（如Mie或Runover理论）或折射率值都有可能会导致粒度分布的显著偏差。因此，为了得到更好的重现性，有必要在报告中将光学模型和折射率值写清楚。硬件和软件方面同样存在一些明显差异，不仅是不同厂商的设备，甚至连同一厂商的不同型号设备都存在很大差别，因此，建议提供激光衍射仪的足够信息，包括用于分析使用的软件。

2.2分析方法验证

分析方法验证是通过实验室研究来证明方法的性能参数符合预期的分析应用目的的过程。由于粒度分析方法的独特性，其方法验证不同于ICH Q2A、Q2B以及USP通则<1225>中描述的验证内容。一般来说，粒度方法验证通常需要对精密度（重复性和中间精密度）和耐用性进行评价。在ICH中涉及到的其他验证参数，如专属性、线性与范围、准确度、检测限和定量限等都不作为粒度方法验证的要求。

精密度中的重复性是指在短时间内，由实验室的同一实验人员使用同一台仪器进行验证的过程。中间精密度是指在同一实验室，在不同时间由不同实验人员使用不同仪器进行测定的过程。如果将粒度方法转移到其他实验室，则需要对不同实验室所使用的方法进行重现性评价。

分析方法的耐用性是指测量条件有小的变化时测定结果不受影响，对方法参数进行故意改变并提供正常使用过程中的可靠性指标。在粒度测定方法的开发阶段，应对耐用性进行评估。一旦确定了最优的方法参数，就可以通过这些参数的微小变化来评价耐用性。

对于筛分法，推荐以下参数来验证耐用性：

（1）样本量

（2）拍击速率

（3）旋转速率

（4）搅拌时间。

对于激光衍射法，推荐下列参数来验证耐用性：

（1）测量稳定性

（2）折射率

（3）分散压力（干法测定）

（4）样品浓度，超声和搅拌速率（湿法测定）。

耐用性应该在方法参数故意发生变化时显示出分析的可靠性。在分析方法验证报告中，也应包括能表明在分析过程中所描述的取样和样本分散策略的可靠性和重复性的研究。此外，建议使用图像分析作为评估颗粒形状、大小范围以及选择的筛分法或激光衍射法适用性的辅助工具。

2.3可接受标准

可接受标准是指对分析方法结果的限度、范围或其他参数的衡量标准[5]。对于粒度标准，可接受范围应与产品性能或可生产性联系起来。通常需要的是一个窄的粉体粒度分布。对于相对较广的粒度分布，控制整体粒度分布比只对平均粒径控制要重要得多。两种平均粒径相同但粒径分布不同的颗粒，其对产品性能或可生产性的影响可能会非常大。

对于激光衍射法，D10、D50和D90的限度常被作为可接受标准。这些参数代表的是样品中一定大小颗粒的累积分布百分比，D10、D50或D90指的是累积粒度分布为10%、50%和90%的对应值，其代表了粒径小于它的比例占10%、50%和90%。

粒度分布可以通过D10、D50和D90分别设置上限和下限来控制。设置上限和下限值，很大程度上取决于粒度分布的影响有多大，这通常是基于先前的理论或实验设计（DOE）的结果。如何设置这些限度，需要一定的支持性数据来证明，同时也应该包括在药品申报中。在许多NDA和ANDAs中，仅对D10、D50或D90建立了上限或下限。在没有科学依据的情况下，这种单侧限度是不可接受的，因为它不能对粉体的粒度分布进行充分的控制。

对于筛分法，建议测量样品的整个粒径分布，而不是测定一两个筛子上的颗粒比例。一旦从筛分法测定中得到累积粒度分布，就可以通过激光衍射法中使用的类似方法来确定D10、D50和D90的接受标准。常见的情况是三个筛号（或粒度）的累积比例的上限和下限被定为可接受标准。在这种情况下，不是控制大小变化，而是控制三个固定筛分的累积比例的变化，以确保更好的控制粒度分布。因此，建议选择三个筛子，目标累积量约为10%、50%和90%，以充分代表整个粒度分布。

口服固体制剂的生产与粉体粒度息息相关，粒度是一个重要的影响因素。除了原料药和辅料需要建立粒度标准外，过程产品必要时也需制定标准，以保证产品质量的一致性。

在注册申报中，建议粒度标准应提供完整的分析方法，包括取样、样品处理或分散方法、仪器参数设置、数据分析和说明等。粒度分析方法验证报告中应提供重复性、中间精密度和耐用性等验证内容。此外，在报告中最好有取样和样品分散策略方面的研究，以保证方法的可靠性和重现性。对于可接受标准，建议建立上限和下限，以便更好地控制更宽的粒度分布。在资料中性应提交带有支持性数据的限度制定理由。

2.4采用何种方法进行粒度测定

各国药典对药物粒度的控制均有详细的控制手段。常见的分析方法有筛分法、沉降法、显微镜法、激光粒度测量等。目前，激光粒度分析法成为原辅料和制剂粒度控制重要手段，影响激光粒度测定法的关键因素有以下几点：

2.4.1取样的代表性：

决定测量结果精确度的关键。取样前应从不同方向轻轻滚转样品瓶使粉末混合均匀，使抽取的样本粉末粒径能够代表整体粉末的粒径。

2.4.2干净稳定的测量背景：

只有在满足系统对光良好、拥有清洁干净的系统及分散介质干净无气泡等条件下才可能获得干净稳定的测量背景，使最高的背景信号强度不要过高、背景信号强度随检测器编号呈指数衰减分布，且随时间保持稳定。

2.4.3设置合适的光学参数：折射率与遮光度是激光粒度测定法的主要光学参数，对于中值粒径大于几微米的粉末颗粒粒径的测定，光学参数对其影响不大，但对于粒径较小的粉末颗粒特别是中药纳米粉体粒径的测定，光学参数的设置对测量结果影响较大。

2.4.4合适的分散介质与分散条件：采用湿法测定模式的样品需要选择合适的分散介质并控制超声时间及搅拌速度以使样品中所有颗粒均能够单个悬浮于分散介质中。

总结

原料药是制剂的主要生产要素，确保制剂安全性、有效性和工艺要求是其基本质量属性。正因为如此，原料药要与制剂进行关联性审查。也就是说，离开制剂单独审查原料药，或者离开原料药单独审查制剂，往往很难作出准确判断。特别是在仿制药一致性评价如火如荼的当下，无论是原料药生产企业希望扩展市场，还是制剂企业寻找合适的原料药供应商，都必须将影响制剂关键质量属性的原料药质量属性作为研究重点之一。

通常2 个方面的变更对原料药粒度可能产生影响，一是最后的结晶工艺，二是粉碎工艺。前者可能影响原料药的晶型，从而对后面的粉碎过程产生直接影响，有些晶体比较容易粉碎，有些晶体不容易粉碎，或粉碎后容易裂碎成某种特殊性状。后者不同的粉碎方式，如气流粉碎、万能粉碎机粉碎，粉碎原理不同，颗粒大小分布、颗粒形状不同，对制剂溶出度和含量均匀度都可能有直接影响。

综上所述，粒度是部分药物的关键质量属性，制订其可接受标准是必要的，但往往仅符合标准是不够的，更重要的是做好过程控制。

参考文献

【1】布洛芬微粉化的研究，闫俊锋

【2】注射剂一致性评价原料药粒度控制不可小觑，戴绪霖

【3】阿奇霉素原料药粒度的研究，李广

【4】醋酸阿比特龙原料药粒度分析方法研究，刘玲

【5】硝苯地平原料药的粒度及粒度分布研究，刘晓莉

【6】原料药粒径对头孢地尼颗粒体外溶出行为的影响，刘为中