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继续抑制基于 M2 S31N 耐药性的甲型流感病毒的金刚烷胺类似物的抗病毒机制和临床前评估,bioRxiv

来源：花匠小妙招时间：2024-09-13 15:02

继续抑制基于 M2 S31N 耐药性的甲型流感病毒的金刚烷胺类似物的抗病毒机制和临床前评估
bioRxiv - Microbiology Pub Date : 2024-09-10 , DOI: 10.1101/2024.09.09.612141
Ian Tietjen, Daniel C Kwan, Annett Petrich, Roland Zell, Ivi Theodosia Antoniadou, Agni Gavriilidou, Christina Tzitzoglaki, Michail Rallis, David Fedida, Francesc X Sureda, Cato Mestdagh, Lieve MJ Naesens, Salvatore Chiantia, F Brent Johnson, Antonios Kolocouris

为了更好地管理季节性和大流行性流感感染，需要针对含有病毒 M2 离子通道 (M2S31N) S31N 变体的当代金刚烷胺和金刚乙胺耐药甲型流感病毒 (IAV) 株具有增强活性的新药。在这里，我们针对一组包含 M2S31N 或亲本 M2 S31 野生型变体 (M2WT) 的病毒测试了 36 种金刚烷胺类似物。我们发现几种类似物，主要是具有相当大亲脂性加合物的类似物，可抑制多达三种含有 M2S31N 的病毒，其活性比金刚乙胺低至少 5 倍，而不抑制 M2S31N 质子电流或调节内体 pH。虽然传代研究中的 M2WT 病毒通过已确定的 M2 突变 V27A 和/或 A30T 迅速获得了对这些类似物的抗性，但 M2S31N 病毒的抗性发展明显较慢，并且与其他 M2 突变无关。相反，类似物的子集，例如 2-丙基-2-金刚烷胺 (38)，但不是 2-(1-金刚烷基)哌啶 (26)、螺[金刚烷-2,2-吡咯烷] (49) 或螺[adamantane-2,2-piperidine] (60)，在预处理和/或 H1N1 假病毒进入后抑制传染性 IAV 进入细胞。相反，最亲脂性类似物的重叠子集（包括化合物 26、49、60 等）破坏了细胞内病毒组装和出芽所需的病毒 M2-M1 蛋白共定位。最后，对小鼠进行的初步毒性研究表明，38 和 49 在接近金刚烷胺的剂量下可以耐受。总之，这些结果表明金刚烷胺类似物作用于多种互补机制来抑制 M2S31N 病毒的复制。

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更新日期：2024-09-11