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吡啶喹唑啉中间体的合成方法与设计方案

来源：花匠小妙招时间：2024-12-13 15:17

本技术介绍了一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法：以硝基苯为起始原料，经过硝基还原反应、苯环取代反应、氨基保护反应、氯甲基化反应、水合肼成环反应得到3氨基6(全氟丙烷2基)3,4二氢喹唑啉2(1H)酮。

本技术采用硝基苯为起始原料，“一锅法”实现苯环硝基还原和苯环取代反应，同时硝基苯也抑制了苯环取代反应中掉氟杂质的产生，简化了合成工艺，提高了收率。

氯甲基化反应避免了传统路线中苄基氯化杂质多、气味大、危险性高等问题，提高收率的同时也实现了合成工艺的环境友好。

本方法工艺操作简单，原材料成本低，环境友好，适合规模化生产。

技术要求
1.一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法，其特征在于：以硝基苯为起始原料，经过硝基还原反应、苯环取代反应、氨基保护反应、氯甲基化反应、水合肼成环反应得到3-氨基-6- (全氟丙烷-2-基) -3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮；所述硝基还原反应和苯环取代反应“一锅法”同时进行；反应式如下：。

2.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的合成方法，其特征在于所述的硝基还原反应和苯环取代反应“一锅法”同时进行：硝基苯在保险粉作用下还原得到苯胺，苯胺继续与七氟溴丙烷反应得到4-(全氟丙烷-2-基)苯胺，硝基苯与保险粉、七氟溴丙烷、四丁基硫酸氢胺的摩尔比为1:2.4:1.2:0.08，溶剂甲基叔丁基醚的用量为硝基苯质量的5～8倍，水的用量为硝基苯质量的5～8倍，25～30℃反应6～8小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反
应完成后，分去水层，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液，直接进行下步反应。

3.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的合成方法，其特征在于所述的氨基保护反应中，4-(全氟丙烷-2-基)苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠的摩尔比为1:1.2:0.6，溶剂甲基叔丁基醚的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5～8倍，水的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5～8倍，20～25℃反应2～4小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，进行下步反应。

4.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的合成方法，其特征在于所述氯甲基化反应中，采用的氯化锌为催化剂，其用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5～8%；4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与多聚甲醛、浓盐酸的摩尔比为1:1.3:1.1，溶剂二氯乙烷的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5～8倍，在60～65℃下反应10小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌溶解，使用二氯乙烷萃取水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，脱溶得到油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。

5.根据权利要求1所述的吡啶喹唑啉中间体的合成方法，其特征在于所述的水合肼成环反应中，2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与80%水合肼的摩尔比为1:2.3，溶剂甲醇的用量为2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的3～6倍，反应温度50～55℃，水合肼滴加时间控制在30分钟，滴完后继续反应5小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，负压脱溶，再加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤得到淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，产品含量95.0～97.0%，以硝基苯计总收率为61.8~65.2%。

技术说明书
一种吡啶喹唑啉中间体的合成方法
技术领域
本技术涉及农药中间体的制备技术领域，尤其涉及一种3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法。

背景技术
吡啶喹唑啉是一种新型喹唑啉类杀虫剂，该药剂对蝽科害虫有效，更对蚜虫类、粉虱类、粉蚧类、叶蝉类和蓟马类的效果卓越。

分子式：C19H15F7N4O2，结构式：
3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮是合成吡啶喹唑啉的关键中间体，3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的分子摩尔质量占吡啶喹唑啉分子摩尔质量的72%，成本占比超过80%，因此3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的成本主要决定了吡啶喹唑啉原材料成本。

目前有报道的方法主要有以下方法：
WO2005123695或者JP2006036758A介绍了一种以邻甲基苯胺为起始原料，经过自由基取代反应、氨基保护反应、苄基氯化反应、成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。

该路线使用到价格较贵的邻甲基苯胺，原材料成本没有优势；另外苄基氯化收率低，杂质多，环境污染大，不利于产业化。

EP1097932介绍了一种以2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛、肼甲酸甲酯、N,N-羰基二咪唑、醋酸酐、3-氰基吡啶为原料七步反应合成吡啶喹唑啉的方法。

该方法与JP-A-8-325239或者JP2001342186公开的合成方法类似。

该合成路线起始原料2-硝基-5-七氟异丙基苯甲醛难合成，未实现工业化生产。

该路线生产成本高，产业化没有优势。

IN2015MU00256介绍了一种以2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)苯胺为起始原料，经过氨基保护反应、苄基溴化反应、N-烷基化反应、烟醛拼接反应、光气关环反应、还原反应得到吡啶喹唑啉。

该路线起始原料价格昂贵，原材料成本高；另外该路线使用到溴素、光气两种剧毒物质，工业化生产安全风险高，不利于产业化。

CN110698416A介绍了一种以：以2-甲基苯胺为起始原料，经氨基保护反应、苄位氯化反应、苯环取代反应、成环反应得到3-氨基-6-( 全氟丙烷-2-基)-3 ,4-二氢喹唑啉-2(1H )-酮。

CN109705094A介绍了一种以2-甲基-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯为起始原料，经过氨基保护反应、苄基氯化反应、水合肼关环反应、N-烷基化反应得到吡啶喹唑啉。

两个专利方法均使用到高毒的氯气，存在环境污染大、安全风险高等问题；苄基氯化杂质多，收率低，原材料成本高，产业化没有优势。

技术内容
本技术的目的是克服上述现有技术的缺陷，采用硝基苯、七氟溴丙烷为起始原料，经过硝基还原反应、苯环取代反应、氨基保护反应、氯甲基化反应、水合肼成环反应得到3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮。

提供了一种成本相对较低及工艺操作简单安全的合成方法。

实现本技术的技术方案是：
硝基苯与保险粉、七氟溴丙烷一锅法实现苯环硝基还原和苯环取代反应得到4-(全氟丙烷-2-基)苯胺，同时硝基苯也抑制了苯环取代反应中掉氟杂质的产生，简化了工艺的同时也提高了收率；
碳酸钠为缚酸剂，4-(全氟丙烷-2-基)苯胺与氯甲酸甲酯反应得到4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯；
以氯化锌为催化剂，4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与多聚甲醛和盐酸反应得到2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，避免了传统路线中苄基氯气氯化杂质多、气味大、危险性高等问题；
④2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与水合肼反应得到含量为95.0～97.0%的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，总收率为61.8~65.2%(以硝基苯计)。

PTC是相转移催化剂，反应式如下所示：
步骤所述的硝基苯与保险粉、七氟溴丙烷、四丁基硫酸氢胺的摩尔比为1:2.4:1.2:0.08，溶剂甲基叔丁基醚的用量为硝基苯质量的5～8倍，水的用量为硝基苯的5～8倍，25～30℃反应6～8小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，分去水层，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液，直接进行下步反应；
步骤中所述的4-(全氟丙烷-2-基)苯胺与氯甲酸甲酯、碳酸钠的摩尔比为1:1.2:0.6，溶剂甲基叔丁基醚的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5～8倍，水的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯胺质量的5～8倍，20～25℃反应2～4小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，进行下步反应；
步骤中所述的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法，其特征在于所述的氯甲化反应中，采用的氯化锌为催化剂，其用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5～8%；溶剂二氯乙烷的用量为4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的5～8倍，4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与多聚甲醛、浓盐酸的摩尔比为1:1.3:1.1，在60～65℃下反应10小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌溶解，使用二氯乙烷萃取水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，脱溶得到油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应；
步骤④中所述的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮的合成方法，其特征在于所述的水合肼成环反应中，2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯与80%水合肼的摩尔比为1:2.3，溶剂甲醇的用量为2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯质量的3～6倍，反应温度50～55℃，水合肼滴加时间控制在30分钟，滴加完成后继续反应5小时，根据液谱分析结果确定反应终点，反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤得到淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，产品含量95.0～97.0%，收率为61.8~65.2% (以硝基苯计)。

与其他合成方法相比，本技术具有以下优点：
1）“一锅法”实现苯环硝基还原和苯环取代反应，同时硝基苯也抑制了苯环取代反应中掉氟杂质的产生，简化了合成工艺，提高了收率；
2）氯甲基化反应避免了传统路线中苄基采用氯气氯化选择性差、杂质多等问题，同时提高了收率；
3）前两步反应溶剂统一为一种溶剂，便于后处理；
4）产品含量高，含量为 95.0%～97.0%(液相色谱，外标)。

具体实施方式
以下结合说明书和具体优选的实施例对本技术作进一步描述，但并不因此而限制本技术的保护范围。

实施例1
将123.1g(1.00mol)硝基苯、417.8g(2.4mol)连二亚硫酸钠、127.2g(1.2mol)碳酸钠、
27.2g(0.08mol)四丁基硫酸氢胺、620g甲基叔丁基醚、950g水，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，反应完成后，水洗至中性，反应液直接进行下步反应。

将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol)，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到270.0g 类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，含量：96.5%(液相色谱，外标)，合计两步收率81.7%（以硝基苯计）。

将270.0g(0.82mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、
91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、5.3g氯化锌(5%)、1350g二氯乙烷，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在60～65℃下反应10小时，反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌洗涤，分去水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，有机相脱溶得到283.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。

将上步脱溶得到的283.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、
98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、850ml甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，水合肼在 20～25℃下30分钟内加入，继续反应5小时，反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤、干燥得到217.7g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量95.4%(液相色谱，外标)，两步合计收率：76.5%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计)，四步总收率62.5% (以硝基苯计)。

实施例2
管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，液谱分析反应完成后，水洗至中性，反应液直接进行下步反应。

将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol)，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，液谱分析反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到271.8g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，含量：96.8%(液相色谱，外标)，合计两步收率82.5%（以硝基苯计）。

将271.8g(0.82mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、
91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、6.3g氯化锌(6%)、1630g二氯乙烷，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在60～65℃下反应10小时，液谱分析反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌洗涤，分去水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，有机相脱溶得到284.1g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。

将上步脱溶得到的284.1g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、
98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1100ml甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，水合肼在 20～25℃下30分钟内加入，继续反应5小时，液谱分析反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤、干燥得到218.4g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：96.1%(液相色谱，外标)，两步合计收率：76.9%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计)，，四步总收率63.4% (以硝基苯计)。

实施例3
管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，液谱分析反应完成后，水洗至中性，反应液直接进行下步反应。

将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol)，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，液谱分析反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到274.6g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，含量：97.0%(液相色谱，外标)，合计两步收率83.5%（以硝基苯计）。

将274.6g(0.84mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、
91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%) 、7.4g氯化锌(7%)、1900g二氯乙烷，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在60～65℃下反应10小时，液谱分析反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌洗涤，分去水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，有机相脱溶得到286.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。

将上步脱溶得到的286.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、
98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1400ml甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，水合肼在 20～25℃下30分钟内加入，继续反应5小时，液谱分析反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤、干燥得到222.9g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：96.8%(液相色谱，外标)，两步合计收率：78.1%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯计)，四步总收率65.2% (以硝基苯计)。

实施例4
管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，298.7g(1.2mol)七氟溴丙烷在 20～25℃下6小时内加入，继续反应2小时，液谱分析反应完成后，水洗至中性，反应液直接进行下步反应。

将上步4-(全氟丙烷-2-基)苯胺甲基叔丁基醚溶液、113.4g(1.20mol)氯甲酸甲酯、63.6g碳酸钠(0.60mol)，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，20～25℃反应6～8小时，液谱分析反应完成后，饱和氯化钠水溶液洗涤反应液一次，反应液负压脱溶，得到278.0g类白色固体4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，含量：96.5%(液相色谱，外标)，合计两步收率84.1%（以硝基苯计）。

将278.0g(0.84mol) 4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸酯、64.2g(1.07mol)多聚甲醛、
91.2g(0.90mol)浓盐酸(36%)、8.5g氯化锌(8%)、2200g二氯乙烷，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计的1000mL三口烧瓶，在60～65℃下反应10小时，液谱分析反应完成后，将混合液缓慢倒入冰水中，搅拌洗涤，分去水层，再使用饱和碳酸钠水溶液洗有机相1次，有机相脱溶得到285.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯，不经提纯直接进入下步反应。

将上步脱溶得到的285.2g油状2-(氯甲基)-4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯、
98.3g(1.60mol)水合肼(80%)、1700ml甲醇，加入带有机械搅拌、冷凝管、温度计、通气装置的3000mL四口烧瓶，水合肼在 20～25℃下30分钟内加入，继续反应5小时，液谱分析反应完成后，减压蒸出甲醇，加入甲苯升温溶解，再使用饱和碳酸钠水溶液洗涤甲苯层1次，分去水层，甲苯层降温析晶，过滤、干燥得到218.4g淡黄色的3-氨基-6-(全氟丙烷-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-2(1H)-酮，含量：97.0%(液相色谱，外标)，两步合计收率：76.1%(以4-(全氟丙烷-2-基)苯基氨基甲酸甲酯计)，四步总收率64.0% (以硝基苯计)。

上述只是本技术的较佳实施例，并非对本技术作任何形式上的限制。

虽然本技术已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本技术。

因此，凡是未脱离本技术技术方案的内容，依据本技术技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均应落在本技术技术方案保护的范围内。