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【导读】由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。本文通过ICH指导原则中的杂质三限（报告限，鉴定限，界定限）进行简单的解说，浅显讲解新药和仿制药研究中对杂质研究的策略，仅供大家一起学习交流。
一、杂质的定义及分类
药物的杂质是指任何影响药品纯度的物质。具体包括无机杂质，残留溶剂和有机杂质。
无机杂质：主要来源于生产过程，可能由于试剂，催化剂，配位体等，结构一般已知确定，控制起来较为容易。
残留溶剂：是生产过程中使用的有机或无机溶剂，毒性基本都有记载，因此控制的限度已知，且储存过程中不会增加，研究思路也很明确，控制到规定日剂量限度下是唯一的解决思路。
有机杂质：相比无机杂质和残留溶剂，有机杂质在来源上更为复杂，包括降解产物、反应物残留、副产物、中间体等，结构有已知的也有未知的，生产和储存过程中还有可能会增加，并且说不准哪一个未知杂质就有剧毒。因此有机杂质处理起来也最为棘手，需要用辩证思维来具体情况具体分析。
二、杂质三限
凡事皆有度，量变足够才能引起质变。即便是剧毒的杂质也只有到达一定数量，人体耐受不了才会造成危害。因此ICH根据不同的杂质摄入量对人体造成危害的风险级别对杂质设定了3个不同限度，按“低—中-高”风险递增分为：报告限、鉴定限和界定限。
1、报告限
是指需要记录的最低限度。低于这个限度的杂质实在太小了，临床上完全不会有危害，没必要记录，高于这限度的含量也没什么危害，记录下放在那放着即可，没必要知道其结构和做进一步研究。ICH分别对原料药和制剂中的杂质报告限度做如下规定：
表1 ICH对杂质报告限的要求
小结：低于报告限的的杂质，不用积分，无视他的存在。高于报告限而低于鉴定限的杂质,不管储存过程中长不长，新药中忽视他，忽视它,仿制药中低于定量限即可，不用管比原研大了还是小了。
2、鉴定限
是指需要做杂质结构确证的最低限度。低于此限度的杂质，临床上也不会有什么危害，记录起来放着就可。高于此限度的杂质量已经达到可能对人体造成危害的限度，应对措施自然水涨船高，需做结构确证及后续工作。ICH分别对原料药和制剂中杂质鉴定限度做如下规定：
表2 ICH对杂质鉴定限的要求
应对方案：
当产生的杂质超过鉴定限时（低于界定限），根据降解产物界定与鉴定决策树（下图）来进行研究，有三种方案选择：
图1：降解产物界定与鉴定决策树
方案1：弄清杂质来源，改进工艺将杂质控制在鉴定限以下，避免做杂质鉴定及相关研究。从上表可看出，由于制剂的鉴定限很多情况下比原料宽泛很多，原料的杂质往往没必要做到鉴定限以下。
方案2：弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：
如果有毒性，需降到毒性杂质限度以下;如果确认无毒，认为合格，必要情况下甚至可适当放宽限度;文献没有记载，按合格处理。
方案3：既不做杂质结构确认，也不把杂质降低到鉴定限度以下。那么有一大波试验正向你袭来……这样可能涉及到的试验就多了，研究成本可能也大大增加（这条是针对新药研发，ICH中阐述：对于一个通过充分的安全性研究和临床研究的新药制剂，其中任何一个降解产物的水平被认为是通过界定的——不过这个方案对仿制药来说是通常是找死）。
小结：ICH尽管对高于定量限杂质给予了三种不同的解决方案和路径，但在做仿制药时第一条路是最佳方案，第二条路备选，第三条则是死路一条。而新药首选第三条方案。
3、界定限
是超越界定限的杂质含量已经达到足以对人造成危害的数量。高于该限度的杂质应进行动物毒理研究，确定临床使用的安全限，且药品中的杂质含量应在效期内不大于该限度。ICH分别对原料药和制剂中杂质界定限度做如下规定：
表3 ICH对原料药中杂质界定限的要求
应对方案：当产生的杂质超过界定限时，与鉴定限类似，仍需要根据“降解产物界定与鉴定决策树”来进行研究，但有有所不同。有三种方案选择：
方案1：改变工艺做到界定限以下按照鉴定限处理方式处理，或者直接做到鉴定限以下，尽可能降低杂质量。
方案2：弄清杂质结构，通过文献记载来确定是否有毒性，分三种情况来处理：
如果有毒性，则需降到毒性杂质限度以下；如果确认无害，则认为合格，必要情况下甚至可适当放宽；没有记载，要么改进工艺将杂质做到界定限以下，按上述鉴定限杂质处理，要么准备做一大波试验（和鉴定限处理主要的不同之处）。
方案3：和鉴定限处理的第3方案一样，新药逻辑：既不做杂质结构确认也不降低杂质限度，通过安全性研究和临床研究来检验。事实上这种情况即便是没做杂质结构确认，研究者心理也有数的。
小结：对超过界定限的杂质且原研产品中没有的杂质，对仿制药来说方案2门虽然开着但也仅留个门缝，方案3已经被堵死，唯一的方案是选择方案1。而对新药来说，方案2和方案3对新药仍是很好的选择。
三、结论
通过以上阐述，我们了解到杂质三限的概念及高于三限的处理应对方法：
报告限不用管它，随它去，鉴定限和界定限处理情况相似并分多种情况。看起来似乎鉴定限处理相对简单，但在实际操作上，鉴定限和界定限处理经常会十分接近甚至重叠，因此对仿制药来说，最优的选择是直接将杂质做到鉴定限以下，而另外两种方案对短平快为特点的仿制药来说，无论是投入的资金成本、时间成本，往往都是仿制药企业无法承受的。但我们也不能只看到狼吃肉，却不见狼挨揍，相比新药在研发中动辄投入十几亿美元或几十亿美元，以及将近10年的时间来说，多做的那点实验实在不算什么，而且人家研究过的东西可以直接拿来用，很赚了。因此如果真遇到极好的项目，多花点钱做临床和毒理仍然是值得的。
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