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一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法与流程

来源：花匠小妙招时间：2025-08-13 18:47

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种玛巴洛沙韦关键中间体的制备方法。

背景技术：

1、玛巴洛沙韦(baloxavir marboxil,商品名：xofluza)由盐野义和罗氏共同开发，于2018年2月在日本率先获批，同年10月在美国获批。截止目前，玛巴洛沙韦已经在全球多个国家和地区获批，在日本获批用于治疗甲型或乙型流感病毒引起的感染；在美国、新加坡、泰国、中国香港及中国台湾等地用于治疗症状出现不超过48小时的12岁及以上急性无并发症的流感患者。该药的国内合成主要为以下路线:

2、

3、通过格式交换、缩合、水解、酯化反应生成玛巴洛沙韦。但是在缩合反应中，现有专利均使用了正己基与起始原料的苄基进行交换(参见cn 109311911 b、cn 116751214 a)。但在进行缩合反应时，会产生大量非对应异构体，大大降低下一步水解反应收率，生成大量废弃物料。

技术实现思路

1、本发明提供了一种制备玛巴洛沙韦关键中间体的改进和有效的方法，该方法制备的玛巴洛沙韦中间体选择性高，对映异构体选择性高达95％，有效提高转化率与收率。

2、本发明的一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法，它是按照以下步骤进行：

3、s1:使用异丙基氯化镁与4-甲基-1-戊醇反应制备4-甲基-1-戊氧化镁溶液，以(r)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]联氮[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮为原料与4-甲基-1-戊氧化镁溶液进行格式交换反应，与对甲苯磺酸成盐，得到(r)-7-(4-甲基-1-戊氧基)-3,4,12,12a四氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮对甲苯磺酸盐，作为中间体1；

4、s2:以(r)-7-(4-甲基-1-戊氧基)-3,4,12,12a四氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮对甲苯磺酸盐为原料，在酸性体系下，与7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻吩并-11-醇进行缩合反应，得到(r)-12-((s)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-7-((4-甲基戊基)氧基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮，与甲磺酸成盐得到(r)-12-((s)-7,8-二氟-6,11-二氢二苯并[b，e]噻吩-11-基)-7-((4-甲基戊基)氧基)-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]恶嗪[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮甲磺酸盐作为中间体2，即为得到所述的玛巴洛沙韦关键中间体。

5、进一步地，所述的格式反应中(r)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]联氮[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮与异丙基氯化镁用量比为1:0.3～1eq，r)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]联氮[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮与4-甲基-1-戊醇用量比为1:4～6eq。

6、进一步地，所述的格式交换反应温度为15～30℃，(r)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]联氮[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮与4-甲基-1-戊氧化镁溶液的摩尔比为1:0.3-0.5eq。

7、进一步地，s2所用的酸性体系为甲磺酸或者1-丙基磷酸酐。

8、进一步地，所述的(r)-7-(4-甲基-1-戊氧基)-3,4,12,12a四氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮与7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻吩并-11-醇用量比为1：1.1-2eq，与甲磺酸用量比为1：1.1-2eq，与1-丙基磷酸酐用量比为1～2eq。

9、进一步地，所述的缩合反应的反应温度为50～70℃。

10、本发明发现使用4-甲基-1-戊基取代苄基进行2步缩合反应手性选择性高达99％，明显提高收率。

11、反应路线如下：

12、

13、本发明包含以下有益效果：

14、1)本发明路线将国内现有合成路线中格式交换步骤中使用的正己基替换为4-甲基-1-戊基，提高手性选择性，选择比例高达98％以上。

15、2)国内现有合成的工艺由于缩合手性选择性不高，生成大量的非对应异构体，非对映异构体衍生至api，需精制清除，致使收率降低，增加生产成本。本发明提高缩合手性选择性，可有效降低生产成本及周期。

技术特征：

1.一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法，其特征在于它是按照以下步骤进行：

2.根据权利要求1所述的一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法，其特征在于所述的格式反应中(r)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]联氮[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮与异丙基氯化镁用量比为1:0.3～1eq，r)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]联氮[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮与4-甲基-1-戊醇用量比为1:4～6eq。

3.根据权利要求1或2所述的一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法，其特征在于所述的格式交换反应温度为15～30℃，(r)-7-苄氧基-3,4,12,12a-四氢-1h-[1,4]联氮[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮与4-甲基-1-戊氧化镁溶液的摩尔比为1:0.3-0.5eq。

4.根据权利要求1所述的一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法，其特征在于s2所用的酸性体系为甲磺酸或者1-丙基磷酸酐。

5.根据权利要求1所述的一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法，其特征在于所述的(r)-7-(4-甲基-1-戊氧基)-3,4,12,12a四氢-1h-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮与7,8-二氟-6,11-二氢-二苯并[b,e]噻吩并-11-醇用量比为1：1.1-2eq，与甲磺酸用量比为1：1.1-2eq，与1-丙基磷酸酐用量比为1～2eq。

6.根据权利要求1所述的一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法，其特征在于所述的缩合反应的反应温度为50～70℃。

技术总结
一种玛巴洛沙韦关键中间体制备方法，它涉及医药化工领域，本发明以(R)‑7‑苄氧基‑3,4,12,12A‑四氢‑1H‑[1,4]联氮[3,4‑C]吡啶并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑6,8‑二酮为为原料，经过格式交换反应、缩合反应得到高选择性的玛巴洛沙韦中间体。本发明在格式交换中使用4‑甲基‑1‑戊基取代苄基，在缩合步骤中提高手性选择性，得到的玛巴洛沙韦关键中间体De值高达98.9％。

技术研发人员：王兆伟,许蕾,徐岩,金鑫,赵秋生,尹学良,王颖,肖文嘉,隋嘉滨
受保护的技术使用者：哈药集团技术中心
技术研发日：
技术公布日：2025/3/18