动物遗传育种团队发现细胞命运转变的染色质高级构象调控新机制

细胞命运决定和转变是生物体发育和再生过程中自然发生的过程。同样，科研人员通过人为调控某些重要因子的活性，可以将一种类型的体细胞，转分化为另外一种体细胞。但是这种细胞转化的效率较低，产生的目标细胞纯度和功能有限，无法完全替代原有细胞。如何提高细胞转分化效率，是研究细胞命运决定和转变的热点问题。

近日，华中农业大学动物遗传育种赵书红教授团队，在《Cell Reports》发表了题为“Characterization and perturbation of CTCF mediated chromatin interactions for enhancing myogenic transdifferentiation”的论文，该研究揭示了高级染色质构象在细胞命运转变过程中的作用，并通过人为改变染色质成环结构，提高了细胞成肌转分化的效率。

该研究通过Hi-ChIP技术，分析了转录因子MyoD直接介导的染色质互作特征。由于大部分组织特异转录因子的抗体无法满足ChIA-PET、Hi-ChIP等目的蛋白介导的全基因组互作的捕获要求。因此，研究人员将标签蛋白Flag与转录因子融合表达，成功利用Flag抗体进行bridge linker-HiChIP三维染色质构象捕获，最终获得先驱转录因子MyoD直接介导的染色质互作信息，以及结构蛋白CTCF在转分化前后介导的互作变化（图）。该研究开发了通用型标签蛋白（Flag）进行染色质构象捕获的新技术，能广泛适用于任何转录因子在任何细胞中介导的染色质互作研究，不再受抗体的限制。

图：利用标签蛋白Flag捕获转录因子介导的染色质构象

在成纤维细胞转分化成肌肉细胞的过程中，MyoD介导的染色质互作主要是增强子相关的互作（增强子-增强子，增强子-启动子），可以拉近增强子元件与成肌功能基因启动子之间的距离进而促进基因的表达。而结构蛋白的CTCF介导的染色质互作展现出动态变化：新增的CTCF互作有利于肌肉基因的上调表达，丢失的CTCF互作则导致成纤维基因的下调。但是，转分化后的细胞中仍然残留着大量原始成纤维细胞的CTCF互作，这些顽固不变的互作则是影响细胞转分化效率的内在阻碍。进一步人为干预并消除这些障碍，使得成纤维细胞的身份削弱，并最终有效地提高猪、鸡和小鼠的细胞转分化效率。该研究为理解细胞命运决定和转变过程中的表观遗传调控机制提供新依据，同时为提高肌肉生成效率提供新的思路与策略。

华中农业大学动物科学技术学院任瑞敏博士为论文第一作者，王恒教授为论文的通讯作者，特别感谢赵书红教授，曹建华副教授以及付亮亮博士对该研究的支持与帮助。该研究得到国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(22)01023-3

通讯员：任瑞敏

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