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基于“肠-肺轴”探讨肠道菌群与特发性肺纤维化的遗传因果关联及干预中药预测

来源：花匠小妙招时间：2025-05-10 02:07

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种病因不明的慢性、进行性、年龄相关性肺间质疾病[1]。近年IPF患病人数逐年攀升[2]，而目前却无有效治疗手段。尽管在现有治疗格局下，吡非尼酮[3]和尼达尼布[4]可在一定程度上延缓疾病进展，却无法逆转肺部既有病理改变。而以磷酸二酯酶4B选择性抑制剂[5]和结缔组织生长因子拮抗剂[6]等为代表的分子靶向治疗亦尚未取得突破性进展。目前IPF确诊后中位生存期3～3.5年[7]，预后差于很多恶性肿瘤。究其原因，主要在于对IPF病因及机制知之甚少，导致了治疗手段的局限性。单纯聚焦分子层面取得的研究成果尚无法满足迫切的临床需求，促使研究从新的维度深入挖掘IPF病因及机制，探索新的治疗途径。

既往研究发现机体内部因素（遗传易感性、微生物共生失衡等）和外界环境暴露（吸烟、大气污染等）所致的肺稳态失衡在IPF发生发展中扮演着关键角色[8-11]。“肠-肺轴”作为近年来科学界的研究热点，强调肠道与肺在生理、病理层面的交互串扰[12]。宏观而言，二者在临床上常呈共病状态[13]，有肺病治肠、肠病治肺、肺肠同治等治疗手段[14-16]；微观而言，二者在组胚层面具有同源异构的特征[17]，提示二者间的关联起源于生命伊始。由此可见，“肠-肺轴”在维持肺稳态中必然发挥着重要作用，诸多研究亦证实了这一观点[18-20]。鉴于微生物共生失衡是IPF发生的潜在因素，而肠道是人体微生物定殖最广泛、种类最繁多的部位，其构建的全身复合网络参与调控机体免疫应答、能量代谢、物质交换等生命活动[21]，也在肺稳态中发挥双向调节作用[22]。大量研究暗示肠道菌群失衡可能与IPF发生发展密切相关。临床研究表明，肠道菌群改变可能导致肺纤维化发生及加重[23]；动物实验证实，肺纤维化会改变动物模型的肠道菌群多样性与丰度[24]。据此推测，聚焦肠道菌群视角或将有助于深化IPF病因学与发病机制认识[25-27]。

“肠-肺轴”研究已确定了肠道菌群与IPF间的相关性，然而目前仍缺乏直接证据表明二者间的因果关系。孟德尔随机化（Mendelian randomization，MR）使用遗传变异作为工具变量（instrumental variables，IVs），依赖均等、随机、独立分布的规则，有效规避了混杂因素和反向因果关系的影响，可探索临床研究中难以或无法进一步调控的暴露因素，已成为一种推断因果关系的前沿研究方法[28-30]。一项MR研究探索了肠道菌群与慢性呼吸系统疾病的因果关系，发现经黏液真杆菌属Blautia和艾森伯格氏菌属Eisenbergiella可增加IPF发生风险[31]。然而该研究样本量小、缺乏双向验证，且未进一步探索二者关联机制及潜在干预策略。基于此，本研究采用大样本全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）数据，运用两样本、双向MR分析方法，以单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）为IVs，探索肠道菌群与IPF间的双向因果关联，进一步展开生物信息学分析，探索二者间的病理机制。此外，中医药在IPF防治中展示出独特优势[32-34]，然而其调控肠道菌群干预IPF领域仍存在较大空白，故本研究在MR结合生物信息学研究基础上进行干预中药预测，初探可调控肠道菌群干预IPF的潜在中药，为IPF治疗提供新策略与思路。

1 资料和方法

1.1研究设计

如图1所示，MR研究需满足以下3个核心假设：（1）最终用于因果分析的IVs必须与暴露因素密切相关；（2）IVs与影响暴露因素、结局的混杂因素没有直接关系；（3）IVs仅通过暴露因素影响结局，而不直接对结局产生作用。本研究首先以肠道菌群5个水平（门、类、目、科和属）为暴露因素、IPF为结局进行双样本MR分析，研究肠道菌群对IPF的致病作用。随后，为进一步确认肠道菌群与IPF之间的双向因果关系，进行反向分析[35]，以IPF为暴露因素，肠道菌群为结局进行MR分析。获取SNPs临近基因，通过蛋白质-蛋白质互作（protein-protein interaction，PPI）及功能富集分析探索肠道菌群介导IPF发生的关键生物学机制，并预测相关化学成分及中药。

1.2数据来源

肠道菌群遗传信息来自目前全球最大规模的肠道微生物群GWAS中MiBioGen数据库（共211个分类群：9门、16纲、20目、35科和131属），其中包括492 803个样本的肠道微生物组数据。IPF的遗传信息使用芬兰数据库第9代（Finngen- R9-IPF）数据，其中包括392 423位参与者，20 170 176个SNP位点（表1）。

1.3IVs筛选与去除

以P＜1×10−5为筛选条件，从暴露因素中选择具有显著统计学意义的SNPs作为初步筛选的IVs。设置连锁不平衡系数r2＝0.001，区域宽度kb＝10 000，以消除连锁不平衡关系，保证SNPs相互独立，避免偏倚。使用PhenoScanner V2（http:// www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/）去除混杂因素。IPF的危险因素为遗传、自身免疫缺陷、环境暴露（吸烟、糖尿病、胃食管反流）、病毒感染等[36-37]，肠道菌群的影响因素众多，遗传、宿主特征（精神、代谢、免疫特征以及饮食偏好等）[38]。混杂因素对暴露和结局同时产生影响[39]，因此认定遗传、吸烟、宿主特征为本研究的混杂因素，设置P＝5×10−8、None Proxies、r2＝0.8、Build＝37，以筛选与混杂因素有关的SNPs。计算统计值F以筛选弱IVs：F＝

频率，SE为标准误差，β为效应值。若F＜10提示该SNPs为弱IVs，对其进行剔除。最后在协调暴露和结局数据时，删除具有中间等位基因频率的回文SNPs。

1.4统计学处理

1.4.1MR分析MR分析前去除SNPs个数少于3个的肠道菌群。逆方差加权法（inverse variance weighted，IVW）为主要的MR分析方法。同时，采用加权中位数法（weighted median，WM）、简单众数法（simple mode，SM）、MR-Egger回归、加权众数法（weighted mode，WME）进行MR分析以评估IVW结果的稳健性。计算结果以比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（95% confidence interval，95% CI）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.4.2质量控制Cochrane’s Q检验用于计算个体遗传变异估计值。使用孟德尔随机多态性残差和离群值（Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier，MR-PRESSO）法对SNPs个数≥4的菌群进行离群值检验，若SNPs个数＜4，则默认不存在离群值。使用MR-Egger进行水平多效性测试。使用留一法（leave-one-out sensitivity test，LOO）逐一剔除SNPs后计算合并效应量，检验研究结果的敏感性。Cochrane’s Q检验中P＞0.05表示SNPs间无异质性；LOO中P＞0.05表示研究结果敏感性良好；MR-PRESSO中P＞0.05表示没有观察到离群值；MR-Egger中P＞0.05表示不存在水平多效性。所有数据分析与可视化均使用R studio（V4.3.2）TwoSampleMR和MR-PRESSO等软件包进行。

1.5肠道菌群介导IPF发生的核心基因筛选

利用GWAS Catalog数据库（https://www.ebi. ac.uk/gwas/）通过SNPs染色体序列及位点确定其临近基因。随后，通过STRING数据库（https://string-db.org/）将上述基因以最小交互置信度＞0.300为筛选条件进行PPI分析，将PPI网络导入Cytoscape软件（V3.9.1），利用CytoHubba插件中的Degree算法筛选排名前50的基因，作为肠道菌群介导IPF发生的核心基因。

1.6功能富集分析

使用Metascape（https://metascape.org/gp/ index.html）对核心基因进行基因本体论（gene ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG）富集分析。

1.7化学成分及潜在干预中药预测

比较毒理基因组学数据库（the comparative toxicogenomics database，CTD，https://ctdbase.org/）用于查找对核心基因具有调控作用的化学成分，以文献支持数为筛选依据。Coremine数据库（https://coremine. com/medical/）用于获取与化学成分相关的中药，筛选阈值为P＜0.05。根据《中国药典》《中药大辞典》统计中药四气、五味、归经及功效，剔除缺失完整信息的中药。使用CytoHubba插件分别计算Degree值排名前50的基因、化学成分和中药并进行可视化。使用分子复合物检测模块（molecular complex detection，MCODE）插件对网络进行K均值聚类分析，以进一步筛选核心中药，设置参数：Degree＝3，Nodescore＝0.2，K-core＝2。

1.8核心中药活性成分与核心基因的分子对接验证

通过TCMSP数据库（https://test.tcmsp-e.com/ tcmsp.php）获取核心中药的药物活性成分，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%、类药性（drug-likeness，DL）≥0.18为条件筛选药物活性成分，并参考相对分子量（molecule weight，MW）、Caco-2细胞渗透性（Caco-2 permeability，Caco-2）、负表面积（fractional absorption surface area，FASA−）筛选确定关键成分。将排名前2的关键成分作为配体，从PubChem数据库（https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pccompound）下载配体mol2格式的3D结构。将度值（Degree）排名前4的核心基因（蛋白质）作为受体。从PDB数据库（https://www.rcsb.org/）下载蛋白质PDB格式的3D晶体结构。使用CB-Dock2进行分子对接，Vina Score计算受体-配体分子之间的结合能。结合能越低，表示结合效果越好，若分子结合能＜0 kcal/mol（1 kcal＝4.2 kJ），说明配体与受体可以自发结合，结合能<−5 kcal/mol表示二者可形成稳定对接。

2 结果

2.1肠道菌群与IPF的因果关联

2.1.1IVs筛选及MR分析结果通过去除连锁不平衡、混杂因素，计算F值，剩余3 590个SNPs。所有SNPs的F值在16.912～85.376，表明不存在弱IVs偏倚。协调暴露和结局数据，最终剩余2 829个SNPs作为IVs。IVW分析结果显示，8种肠道菌群与IPF存在关联：牙孢杆菌纲（Bacilli）、厚壁菌纲（Negativicutes）、伯克霍尔德氏菌目（Burkholderiales）、Family XIII、活泼瘤胃球菌Ruminococcus gnavus、艾森伯格氏菌属Eisenbergiella、甲烷短杆菌属Methanobrevibacter和芬氏另枝菌Alistipes finegoldii，相关SNPs信息见表2。

MR分析结果见图2，IVW分析结果显示，Bacilli（OR＝1.34，95% CI：1.03～1.76，P＝0.030）、Negativicutes（OR＝1.43，95% CI: 1.00～2.05，P＝0.049）、Burkholderiales（OR＝1.65，95% CI：1.23～2.22，P＝0.001）、Family XIII（OR＝1.66，95% CI：1.03～2.68，P＝0.039）、Ruminococcus gnavus（OR＝1.36，95% CI：1.08～1.70，P＝0.008），Methanobrevibacter（OR＝1.41，95% CI：1.01～1.96，P＝0.044）和Alistipes finegoldii（OR＝1.40，95% CI：1.08～1.80，P＝0.010）与IPF发病呈正相关；Eisenbergiella（OR＝0.80，95% CI：0.64～0.99，P＝0.037）与IPF发病呈负相关。此外，其余4种方法中，Bacilli、Burkholderiales的WM计算结果显著，其余均不显著。除Methanobrevibacter的MR-Egger结果以外，其余菌群的5种方法结果总效应值方向一致，说明IVW结果具有良好的稳健性。

2.1.2质量控制MR分析质量控制结果见表3和图3。Cochrane’s Q检验显示，Q值在0.834～10.044，P＞0.05，表明SNPs间不存在异质性；除Methanobrevibacter的SNP个数小于4外，其余菌群MR-PRESSO检验P＞0.05，表明未检测到离群SNP；MR-Egger-intercept测试结果显示P＞0.05，表明MR分析结果不存在水平多效性；LOO检验结果显示，因果效应不存在受到某个SNP影响的可能。

2.2IPF与肠道菌群的因果关联

2.2.1IVs筛选及MR分析结果IPF作为暴露因素，通过去除连锁不平衡、混杂因素，计算F值，剩余47个SNPs。所有SNPs的F值在19.550～714.918，表明不存在弱IVs偏倚。分别以“2.1”项中肠道菌群作为结局因素，协调暴露和结局数据，去除位点数量小于3个的SNPs。反向MR分析结果如图4所示，IPF与8种肠道菌群不存在反向因果关系（P＞0.05）。

2.2.2质量控制反向MR分析质量控制结果见表4和图5。Cochrane’s Q检验显示，Q值在6.442～22.582，P＞0.05，表明不存在异质性；MR-PRESSO结果显示P＞0.05，未检测到离群SNPs。MR-Egger-intercept检验P＞0.05，表明MR分析结果不存在水平多效性；LOO检验结果显示，因果效应不存在受到某个SNP影响的可能。

2.3肠道菌群介导IPF发生的核心基因筛选

根据SNP编号及其所处的染色体序列与位点，确定了156个SNPs临近基因。如图6所示，将上述基因导入STRING数据库，删除游离节点后获得由96个节点，176条边构成的PPI网络，根据Degree值选出前50个基因作为肠道菌群介导IPF发生的核心基因。

2.4核心基因功能富集分析

如图7所示，对50个核心基因进行了功能富集分析，KEGG分析结果显示，核心基因主要富集在细胞衰老、鼠肉瘤（rat sarcoma，Ras）和磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）等信号通路。GO富集结果显示，核心基因主要富集在细胞外基质组织的正向调节、肝胆系统发育和细胞命运定型等生物过程；线粒体内膜、浓缩核染色体、线粒体蛋白复合物等细胞成分；β-连环蛋白结合、结合蛋白质、核苷二磷酸激酶活性等分子功能。

2.5化学成分及潜在中药预测

将上述50个基因导入CTD数据库，得到以槲皮素、山柰酚、脂多糖为代表的297个化学成分，排除以博莱霉素、雷尼替丁为代表的化学药物及葡萄糖、香烟、三磷酸腺苷等非特异性物质，最终剩余236个化学成分。将上述化学成分导入Coremine数据库，得到以茶树根、人参、姜黄、生姜等为代表的566味中药。如图8所示，使用Cytoscape软件分别计算Degree值排名前50的基因、化学成分及中药并构建“核心基因-化学物-中药”网络图。

2.6潜在干预中药特征分析及核心中药筛选

对566味预测的潜在干预中药的四气、五味、归经及功效进行统计分析，如图9所示，中药（出现频次）的四气以寒（182次）、温（182次）、平（148次）为主，五味以苦（272次）、甘（242次）、辛（206次）为主，归经以肝（263次）、肺（215次）为主，脾（178次）、胃（165次）、肾（149次）次之，功效以清热（127次）、补虚（82次）为主，兼以化痰止咳平喘（47次）、活血（43次）、理气（36次）等。使用MCODE插件进行聚类分析，筛选出4个核心中药-化合物子网络，在此基础上进一步聚类得到关键中药人参、生姜、郁金和姜黄，见表5。

2.7分子对接

使用TCMSP筛选出4味关键中药的关键活性化学成分，见表6。将PPI分析中前4名核心基因（蛋白质）：白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、O6‐甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine DNA methyltransferase，MGMT）、神经钙黏蛋白（N-cadherin，CDH2）、性别决定区域Y相关的高迁移率族框9（SRY-Box tranion factor 9，SOX9）与关键成分进行分子对接以验证结合效能。如图10所示，所有成分与蛋白质的分子对接结合能均＜−5kcal/mol，平均结合能为−7.919 kcal/mol，表示所预测的关键中药与核心基因（蛋白质）亲和力较好，结合稳定。

3 讨论

作为“肠-肺轴”研究的明星成员，肠道菌群及其代谢产物所参与的免疫、炎症和代谢等多种生物途径被认为是影响疾病发生、加重及预后的“微生物印记”，亦可能参与IPF发病[40]。肠道菌群失调所致的免疫串扰可作用于呼吸道和肺血管，损伤肺部结构与功能[41-42]。此外，肠道菌群失衡引起的炎症反应与代谢紊乱亦是IPF发生的潜在推手[43-45]。本研究发现Bacilli、Negativicutes、Burkholderiales、Family XIII、Ruminococcus gnavus、Methanobrevibacter和Alistipes finegoldii与IPF发生风险增加相关，Eisenbergiella与IPF发生风险降低相关，而IPF并不对上述菌群产生反向作用。

Family XIII在多种纤维化疾病中丰度增加[46]，可通过合成吲哚加剧细胞毒性、促进细胞凋亡[47-49]，产生促肺纤维化作用。此外，Family XIII可能通过产生、释放同型半胱氨酸介导肺上皮细胞和内皮细胞凋亡、细胞-细胞外基质脱离和神经错位等途径参与肺纤维化[50-51]。Ruminococcus gnavus被认为是“肠-肺轴”微生物串扰的代表菌群，在肺炎、急性肺损伤、哮喘等多种肺部疾病中丰度异常，且其丰度和多样性随年龄增长而升高[52-55]。值得注意的是，其丰度在肺纤维化动物模型中亦显著异常[56]，且研究表明其可通过Toll样受体4诱导树突状细胞产生肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），从而参与机体炎症反应，加剧IPF发生风险[57-58]。Eisenbergiella是前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的重要负向调节剂，具有炎症抑制作用[59]，可通过刺激丁酸产生[60]，调节跨上皮物质转运、减轻黏膜炎症与氧化应激、增强上皮防御屏障，实现抗炎作用。Negativicutes在肺部慢性炎症中丰度显著增加，并可能通过介导炎症反应引起患者气道功能障碍进而促进肺纤维化[61-62]。Methanobrevibacter丰度受烟雾暴露影响，破坏黏膜屏障，进而加剧肺部炎症[63-64]。厚壁菌门（包括Bacilli、Ruminococcus gnavus、Eisenbergiella和Negativicutes）和变形菌门（包括Burkholderiales）是诱发慢性疾病的标志菌群[65]，与拟杆菌门（包括Alistipes finegoldii和Family XIII）广泛存在于间质性肺病患者的支气管肺泡灌洗液中[66]。此外，厚壁菌门失衡是IPF进展的危险因素，也是影响宿主免疫的主要菌群，可通过白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）介导炎症，甚至器官损伤和恶病质[67]。

鉴于肠道菌群如何介导IPF发生仍是一个悬而未决的难题，本研究针对核心基因开展功能富集分析，发现细胞衰老、Ras和PI3K/Akt等通路可能是肠道菌群参与IPF发生的重要途径。既往研究表明，肠道菌群紊乱与上述通路密切相关，而上述通路在IPF发生中又至关重要。Ruminococcus[68]、Alistipes[69]和Eisenbergiella[70]等肠道菌群丰度、类群与分布随年龄的增长而变化，可影响局部与全身能量代谢、炎症与氧化应激，导致II型肺泡上皮、基底细胞、肺成纤维细胞等的衰老及细胞周期异常，进一步诱发和加重氧化应激、基质重塑、增殖能力受损，导致IPF发生[71-73]。Ras信号传导激活转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）驱动的上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）、细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积进程[74]，介导肺纤维化，而Ras通路的异常激活与较低的Ruminococcus丰度有关[75]。PI3K/Akt是介导IPF发生发展的关键信号通路，可直接或间接参与上皮细胞损伤、EMT、细胞衰老与凋亡、免疫应答、肌成纤维细胞分化及ECM重塑等多种表型，与肺纤维化中的α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）和TGF-β有着明确的相互作用[76]。Ruminococcus和Alistipes被证明与PI3K/Akt通路激活密切相关[77-80]，且PI3K/Akt信号传导能够干预肠道菌群平衡，影响肺泡上皮细胞衰老进程[81]。综上所述，细胞衰老、Ras、PI3K/Akt等信号通路是肠道菌群介导IPF发生的可能途径，值得进一步探索。

研究表明，中医药无论是在IPF的防治中，还是在肠道菌群稳态维持中均发挥着重要作用。为探索对肠道菌群介导IPF发生过程具有潜在调控作用的中药，本研究使用CTD和Coremine数据库获得236种化学成分与566味中药。获得的化学成分包括槲皮素、山柰酚、脂多糖等。众所周知，山柰酚、槲皮素作为重要的中药单体成分，已被证实具有良好的抗肺纤维化作用[82]。脂多糖具有突出的致肺部炎症及纤维化作用，在IPF的动物模型中十分重要[83]。

中医学对本病并无特定命名，将其归属于“肺痹”“肺痿”等范畴，气虚血瘀为其核心病机，肺络因气虚气滞而痹，因痹而痿，继而痰瘀毒郁为其基本病理过程，“虚、滞、痰、瘀、毒”为核心病理因素。故认为本病应当主要采用益气、理气、化痰、活血及解毒等治法，本课题组在前期研究中采用益气活血法治疗肺纤维化患者亦取得确切疗效[84]。本研究筛选得到补虚药（人参、五味子、黄芪）、理气药（姜黄、木香、柴胡）、化痰药（白芥子、白果、厚朴）、活血药（红花、赤芍、川芎、当归）和清热（解毒）药（大黄、黄连、黄芩）等可能成为治疗IPF的潜在中药。预测中药四气以寒、温、平为主，一是符合虚寒、虚热肺痿的辨证论治思路，二是符合肺痹、肺痿虚实夹杂、寒热错杂之病机，以温药化痰行饮、活血化瘀，以寒药清热解毒，发散郁热，寒温并行，相互制约。预测中药五味以苦、甘、辛为主，苦以燥湿化痰清热，辛以散气行血，注重去除气血津液蓄积而成的病理产物；甘以滋养阴液，和中健脾，以甘药滋养肺阴。预测药物归经以肝、肺为主，脾、胃、肾次之，本病起于气机升降失常，且肺气亏虚，金虚木侮，故调理肝肺；脾胃为气机升降之枢纽，后天水谷之海，又为生痰之源，肾为一身之根本，气之根，又为生痰之本，故重视脾胃与肾。

预测的关键中药人参、姜黄、生姜、郁金均是临床治疗IPF的常用药物，能通过多种途径干预IPF。人参皂苷可通过诱导自噬相关蛋白12抑制自噬，降低衰老和衰老相关表型，逆转肺泡上皮细胞因衰老驱动的纤维化进程[85]；通过腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）/干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon genes，STING）通路调节线粒体氧化应激，抑制活性氧累积，减弱肺纤维化[86]；抑制Smad（small mothers against decapentaplegic）2/3介导的内皮向间充质转化进而缓解纤维化[87]；抑制PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）介导的炎症及纤维化进程[88]。此外，人参多种成分均与Ras蛋白具有良好的亲和力[89]。姜黄可通过减弱辐射诱导的炎症和细胞凋亡，改善纤维化结局[90]；调控PI3K/Akt通路，抑制氧化应激和自噬介导的EMT进程，进而改善纤维化[91]；激活AMPK/mTOR诱导的自噬，减轻细胞衰老[92]；抑制α-SMA和TGF-β表达，阻断成纤维细胞增殖分化，产生抗肺纤维化作用[93]；选择性抑制Ras蛋白表达，影响细胞周期，发挥抗氧化作用[94]。生姜可通过抑制氧化应激、活性氧和炎症标志物的产生，减少促纤维化因子TGF-β和α-SMA表达，逆转细胞凋亡，进而产生抗肺纤维作用[95]。郁金可通过抑制TGF-β1/Smad信号通路，降低丝裂原活化蛋白激酶1（mitogen-activated protein kinase 1，MAPK1）和信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of tranion 3，STAT3）蛋白磷酸化水平，抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，改善肺部纤维化病理改变[96]。上述证据表明预测中药对IPF治疗有效，进一步的分子对接结果表明预测关键中药与核心基因（蛋白质）具有良好的结合效能，说明预测结果具有较好的可信度，可为IPF中药新药研发提供研究思路。

4 结论

本研究以“肠-肺轴”为切入点，采用两样本、双向MR方法，发现了8种与IPF存在因果关联的肠道菌群，这些菌群可能通过细胞衰老、Ras和PI3K/Akt等通路介导IPF发生，以益气、理气、化痰、活血及解毒为代表治法的预测中药可能对肠道菌群介导的IPF发生具有潜在调控作用。为从肠道菌群视角阐述IPF发病机制提供了更多依据，同时为探索中药干预IPF策略提供了新的研究思路。但本研究仍存在一定局限性：（1）目前公开可用的GWAS数据大多以欧洲人群为主，考虑到人口分层因素，本研究结果尚不能完全避免偏倚，期待未来公开更多东亚人群高质量GWAS数据，以便为中医药研究提供参考；（2）GWAS数据较笼统，缺少受试者个人信息，如基础疾病、饮食偏好等，可能引入不可控制的潜在非线性关系，且无法通过亚组分析纠正；（3）肠道菌群通过相关信号通路介导IPF发生的机制有待进一步实验验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来源：吴宣諭，肖祥，陈嘉靖，于晓敏，王飞，杨晗．基于“肠-肺轴”探讨肠道菌群与特发性肺纤维化的遗传因果关联及干预中药预测 [J]. 中草药, 2024, 55(17): 2921-2937.