【综述】异位肢端肥大症的临床及生化谱分析

《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志 2024 年2月 14日在线发表阿根廷Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA),的Patricia Fainstein-Day , Tamara Estefanía Ullmann , Mercedes Corina Liliana Dalurzo , 等撰写的综述《异位肢端肥大症的临床及生化谱分析The clinical and biochemical spectrum of ectopic acromegaly。》（doi: 10.1016/j.beem.2024.101877.）。

异位肢端肥大症是由垂体外中枢性或外周性神经内分泌肿瘤(NET)引起的一种罕见疾病，该肿瘤高分泌GH或更为常见的是高分泌GHRH。低于1%的肢端肥大症患者受到其影响，误诊典型肢端肥大症，可能导致不适当的垂体手术。四种类型的异位肢端肥大症已经得到描述:1)中枢性异位分泌GH:需要仔细的横断面成像来排除异位垂体腺瘤。2)外周性分泌生长激素:极为罕见。3)中枢性异位分泌GHRH:垂体手术后发现GHRH免疫组化阳性鞍区神经节细胞瘤。4)外周性分泌GHRH:最常见的异位肢端肥大是由外周分泌GHRH的NETs引起的。肿瘤很大，通常位于肺或胰腺。在MRI中很难检测到由慢性GHRH刺激引起的垂体增生或其可能被误解为垂体腺瘤。血清GHRH水平的测量是一种特殊而有用的诊断工具。手术治疗分泌GHRH的NETs通常是可以治愈的。

异位肢端肥大症是由垂体外中枢性或周围性神经内分泌肿瘤(NET)分泌超量的GH或更常见的GHRH (GH释放激素)引起的一种罕见疾病。它影响不到1%的肢端肥大症患者。误诊为垂体源性肢端肥大症的患者，如果该疾病是由非垂体性GH或分泌GHRH肿瘤引起的，则可能接受不适当的治疗。根据所涉及的激素，异位肢端肥大症可分为GH超量或GHRH相关，每一组的分泌可分为中枢性或外周性。将首先描述分泌异位生长激素，其次是更常见的异位肢端肥大症类型。外周性分泌GHRH将由从我们的实践中的一个未报告的病例来说明。

异位分泌生长激素

1982年至2022年间，共报道了21例异位分泌GH的病例，其中15例涉及异位分泌GH的垂体腺瘤的中枢性分泌GH。另有6例胰腺或支气管NET、1例卵巢畸胎瘤和1例非霍奇金淋巴瘤外周性分泌GH 。

中枢性异位分泌GH:分泌GH的异位垂体腺瘤

当垂体腺瘤位于鞍外并与垂体柄和垂体腺分离时，其被归类为“异位”[Pituitary adenomas are classified as ’ectopic’ when their location is extrasellar and separated from the pituitary stalk and gland]。垂体的胚胎发育涉及在妊娠第四周Rathke 囊袋从原始口腔背向迁移（The embryological development of the pituitary gland involves the dorsal migration of the Rathke’s pouch from the primitive oral cavity during the fourth week of gestation.）。功能性异位分泌GH肿瘤可能起源于垂体组织的残余，通常位于蝶窦和斜坡；一些在海绵窦、鞍上区和鼻咽部的孤立性病例也有报道。

临床表现为典型肢端肥大症，有时伴有鼻塞、头痛或鼻出血（nasal congestion, headache, or epistaxis.）。影像学检查可能显示正常垂体或空蝶鞍，但异位垂体腺瘤的MRI识别具有挑战性:它们通常在T1和T2加权序列上与灰质呈等信号，对比剂显示中等程度的不均匀增强，并显示邻近的骨重塑、硬化、侵蚀和偶尔的钙化。因此，肢端肥大症的诊断与正常垂体或空蝶鞍的MRI需要仔细的重新评估与CT和MRI的横断成像，以排除异位垂体腺瘤。此外，异位垂体腺瘤可以通过放射标记的生长抑素类似物成像来诊断。

外周性分泌GH

生长激素及其基因通常存在于人类垂体外组织中，而且生长激素与发生乳腺肿瘤和前列腺肿瘤有关（GH has been implicated in breast and prostate tumorigenesis）。外周性分泌生长激素引起的异位肢端肥大症极为罕见。文献中有两个病例报告详细描述了这种情况。Melmed等报道了首例胰腺NET合并临床肢端肥大症。肢端肥大症的病因是在没有垂体肿瘤的情况下循环GH水平升高，GH在肿瘤中有明显的动静脉梯度，肿瘤切除后GH和IGF-1正常化[ The etiology of   acromegaly was demonstrated by elevated circulating GH levels in the absence of a pituitary tumor, a   significant arteriovenous gradient of GH across the tumor, and normalization of GH and IGF-1 after   tumor resection]。胰腺肿瘤组织检查显示免疫组化GH染色阳性，体外原代培养肿瘤细胞GH mRNA的表达及合成和分泌GH的证据。Beuschlein等报道了一例复发性非霍奇金淋巴瘤和临床肢端肥大症患者，但没有垂体瘤的证据。血清生长激素水平高，化疗后降低。作者能够证明肿瘤淋巴细胞中存在GH mRNA，而未检测到GHRH mRNA或GHRH蛋白。如前所述，罕见的外周异位分泌GH患者表现为正常大小的垂体和正常的循环GHRH水平。

异位分泌GHRH

GHRH是一种下丘脑激素，专门刺激GH基因的转录，合成和分泌GH，以及生长激素细胞的增殖。大多数由GHRH高分泌引起的异位肢端肥大患者有外周NET。很少见的有患者报道起源于下丘脑的肿瘤。

中枢性异位分泌GHRH

神经节细胞瘤是神经系统的良性肿瘤，通常见于鞍区和下丘脑区。它们由嵌入在原纤维背景中的神经元组成，不仅表达神经元组织学标记，还表达激素释放因子，如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和GHRH。混合性神经节细胞瘤-垂体腺瘤是一种罕见的肿瘤变体，其垂体中存在腺瘤成分，常分泌GH。Sylvia Asa等研究了6例伴有或不伴有垂体腺瘤的神经节细胞瘤相关肢端肥大症患者。四个神经节细胞瘤位于鞍内，两个属于下丘脑肿瘤，且是在死后才发现的。所有小鼠GHRH免疫染色均呈阳性，神经元与分泌GH细胞密切相关。研究人员指出，神经节细胞分泌GHRH是慢性GHRH过度刺激的旁分泌原因，促进生长激素细胞增生和垂体肿瘤的形成，形成了“下丘脑肢端肥大综合征”。

从1984年到2022年，在Pubmed的文献检索中发现了61个类似的病例，这些病例作为个案报告或分组在小系列中发表(未显示)。基于新的案例研究结果，Asa等的理论受到了其他作者的质疑。

Lopez等对10个神经节细胞瘤-生长激素细胞腺瘤进行了评估，发现垂体腺瘤和神经节细胞瘤细胞中均表达泌乳素细胞、生长激素细胞和促甲状腺素细胞的转录因子Pit -1。作者还发现了介于垂体和神经节细胞之间的中间表型细胞，推测神经节细胞是垂体腺瘤细胞转分化的结果[the result of the transdifferentiation of pituitary adenoma cells]。近期，Zhen等在4例神经节细胞瘤-腺瘤的神经节细胞中检测到PIT-1表达，生长激素和泌乳素免疫组化阳性，进一步支持了腺瘤细胞神经元转分化的假设。“下丘脑肢端肥大症”患者多为女性，多表现为肢端肥大症，少数表现为巨人症。虽然位置通常在鞍上，但约25%的患者可观察到向鞍上生长，腺瘤为稀疏颗粒状性生长激素细胞腺瘤。在大多数患者中，中枢异位分泌GHRH的诊断是基于肢端肥大症患者术前未怀疑有下丘脑肿瘤的术后组织病理学结果。这些患者的生化特征尚未很好地确定，尚未评估GHRH的循环水平。由于大多数患者都切除了垂体腺瘤，因此很难证明分泌GHRH的下丘脑肿瘤细胞是肢端肥大症的主要原因。

外周性分泌GHRH

肢端肥大症与类癌肿瘤的关联自20世纪中期开始被认识。Frohman等首次从肺和胰腺类癌肿瘤的提取物中部分分离出具有GH释放活性的肽。1982年，两个研究小组同时从两个肢端肥大症患者的胰腺肿瘤中分离出GHR释放肽。三个分离肽中的两个(1-40和1-44)的序列被发现与下丘脑GHRH的序列相似。已在几篇综述中外周分泌描述GHRH的NET(p-GHRH-NET)=。表1总结了三篇主要综述报道的患者特征，包括2012年至2022年间发表的16例外周性p-GHRH-NET所致异位肢端肥大患者的数据。(表2)。

病例报告

一名37岁的男子因脚和手肿胀而就诊，这使他无法佩戴结婚戒指。体格检查显示面部、足部和手部轻度水肿。对侧视野正常。常规实验室检查正常，但血清IGF-1水平升高至746 μ g/L(正常年龄调整范围为64-284 μg/L)，提示75 g葡萄糖激发试验显示缺乏生长激素抑制，谷值为6.0 μg/L。血清泌乳素、睾酮、游离甲状腺素水平及24小时尿游离皮质醇排泄正常。垂体MRI显示卵圆形均质病变，可能为大腺瘤(图1A)。患者被转诊至我院进行垂体分泌GH腺瘤的内镜手术，并在手术前根据机构实践指南在内分泌科进行了评估。在重新评估后，鞍区图像似乎更符合垂体增生而不是大腺瘤。在一次重点访谈中，患者透露，三年前他曾因复杂的肺炎接受过一次小手术，在抗生素治疗起作用之前需要进行引流手术。没有对该组织进行病理研究。怀疑异位肢端肥大与肺pGHRH-NET有关。胸部CT扫描显示一个75 × 55 mm的实体瘤，在与右心房接触的右肺门处有钙化(图1b)。111 In-Octreotide单光子发射计算机断层扫描显示一个生长抑素受体阳性的肺肿瘤，无转移迹象。来自慕尼黑大学路德维希·马克西米利安的马丁·比德林迈尔博士，使用内部荧光免疫测定法测量了血浆样本中的GHRH。结果显示GHRH水平为1312 pg/mL(正常水平小于100 pg/mL)。行右全肺切除术并切除部分右心房。组织病理学检查:右肺肿瘤41 × 49×51 mm，无坏死，无血管微栓塞;纵隔淋巴结无转移。组织病理分析证实为典型的神经内分泌肿瘤。免疫组织化学研究显示嗜铬粒蛋白A和突触素弥漫性染色，而生长激素、促肾上腺皮质激素和GHRH为阴性。细胞角蛋白染色显示微颗粒状肿瘤。Ki-67在0-1%的细胞核中呈阳性(图2)。结果和随访:手术后6个月，患者的IGF-1水平正常化至75 μg/L，葡萄糖激发试验后的GH谷值为0.2 μg/L。垂体MRI显示初始肿块明显缩小(图1C)。患者术后6年无症状，健康，IGF-1水平正常。

表1外周分泌GHRH的神经内分泌肿瘤所致异位肢端肥大症患者的临床特点。

表2。2012 - 2022年外周ghrh分泌神经内分泌肿瘤致异位肢端肥大患者临床特征分析。

图1。钆增强T1矢状面MRI图像显示视交叉附近垂体肿大。B肺横切面CAT扫描显示一个75 × 55 mm的肿瘤与右心房接触。C钆增强矢状面T1 MRI图像显示肺肿瘤术后6个月垂体明显缩小，GH轴正常化。

图2。手术切除肺肿瘤的组织病理切片。A嗜铬颗粒蛋白免疫组化染色阳性(全景)。B突触素免疫组化染色阳性(全景图)。C - GH免疫组化染色阴性。D Ki-67阳性细胞比例低(x100)。E低分子量细胞角蛋白免疫组化染色阳性(8/18)。副核“点”(x40)。F GHRH免疫组化染色阴性(x400)。

与p-GHRH-NET相关的异位肢端肥大症多发生于肺类癌，该类肿瘤可引起生长激素细胞增生和生长激素高分泌。大多数患者年龄在40岁左右，但年龄范围很广(表1)。在大多数患者中，临床症状和体征与垂体肢端肥大症难以区分。少数患者可出现与原发肿瘤肿块占位效应相关的症状和体征(咳嗽、气道阻塞、咯血)或其他激素的共同分泌。诊断时间包括诊断肢端肥大症所需的时间和确定其异位起源的时间。有几种可能的情况。生化诊断为肢端肥大症的患者，其垂体MRI未显示腺瘤是一种常见的情况。p-GHRH-NET可能是在肢端肥大症诊断时发现的，也可能是在35年前接受过手术。生长激素细胞增生（Somatotropic hyperplasia）可能被误认为腺瘤，导致垂体手术后持续肢端肥大症。其他可能的情况包括在术前评估垂体肿瘤或骨科手术或在筛查多发性内分泌瘤时偶然发现外周NET。

我们的病人右肺有一个肿瘤，当它阻塞支气管时出现症状，导致肺部感染。临床表现被解释为一种复杂的肺炎，直到三年后他被诊断为临床肢端肥大症才做出肿瘤的诊断。

p-GHRH-NET的特点

支气管NET是异位肢端肥大症最常见的病因，其次是胰腺NET。2012年至2022年间研究的16例患者中有8例患有肺肿瘤。其他报道的病例包括胃肠道肿瘤，胸腺、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤很少见的有报道。由于肿瘤通常较大，通过常规CT和MRI定位肿瘤肿块通常是成功的(表1)。偶尔，胸部x线检查也会有偶然的发现[41,45]。奥曲肽显影术可用于判断是否存在转移。最后，镓-68生长抑素受体PET或PET/CT对肺和胰腺NET的敏感性和特异性均在90%以上。p-GHRH-NETs分化良好，支气管类癌通常是典型的。支气管类癌多发生在主支气管或次支气管，胰腺肿瘤多出现在胰腺尾部。神经内分泌分化标志物如突触素和嗜铬粒蛋白A普遍呈阳性。尽管在大多数p-GHRH-NET中发现了GHRH的阳性免疫表达，但它并不是一个特异性标志物，在25%的与肢端肥大症无关的各种NET中显示。我们的病人有一个典型的大的NET。2005年Lawrence Frohman博士捐赠的GHRH抗体的GHRH免疫染色呈阴性。细胞角蛋白表达模式与稀疏颗粒性肿瘤相符，提示GHRH表达也可能是稀疏性的(图2)。

垂体方面

慢性分泌GHRH导致垂体增生，这在一半的患者MRI上很明显。(表1)。在影像学检查中，通常很难区分垂体增生和垂体腺瘤。最近的一项研究描述了30例异位肢端肥大患者中29例与p-GHRH-NET相关的垂体MRI增生的证据。垂体对称性增大，垂体高度小于20mm。有趣的是，大多数患者的T2加权信号呈低信号。Ghazi等回顾98例患者，其中30例因疑似垂体腺瘤而行垂体手术。在超过50%的患者中，病理检查符合增生，保存网状蛋白网络[ preservation of the reticulin network]。2012年至2022年报告的16例患者中，MRI显示11例增生，3例显示腺瘤。2例患者行垂体手术;组织病理学显示一例为增生，另一例为增生伴生长激素细胞腺瘤。在第二种情况下，作者认为腺瘤是由GHRH慢性刺激引起的，在p-GHRH-NET手术后或在使用生长抑素类似物治疗期间，患者通常会发生垂体缩小。

我们的患者首次被转诊接受垂体手术，由于垂体MRI不明确，这是垂体增生患者中经常出现的影像学检查。第二次咨询和进一步的垂体MRI诊断为异位分泌GHRH。该患者与我们之前的一位患者有相似之处，该患者MRI显示垂体肿大并伴有pGHRH-NET的异位肢端肥大症。

生化方面

血浆IGF-1水平总是升高，葡萄糖负荷后生长激素水平不受抑制，满足肢端肥大症的诊断要求。过去，人们对某些患者对甲状腺激素释放激素的矛盾反应很感兴趣。对GHRH输注缺乏反应被解释为由于慢性GHRH刺激导致的生长激素耗竭。这两种测试都不再使用，并被GHRH测量所取代，这将会被讨论。

在肢端肥大症患者和健康个体中观察到，患者可能有与GHRH刺激作用相关的轻度泌乳素水平升高。对于MEN1患者，应寻求泌乳素瘤的鉴别诊断。

与p-GHRH-NET相关的异位肢端肥大症的诊断主要基于GHRH循环水平的测量。Borson-Chazot等回顾了55例患者，发现所有患者中GHRH水平均升高。相反，垂体源性肢端肥大症患者的GHRH水平正常。手术切除原发肿瘤后，缓解期患者的GHRH水平恢复正常或达到无法检测到的水平，而所有持续性疾病患者的GHRH水平仍保持升高。在使用生长抑素类似物达到正常IGF-1水平的转移患者中，GHRH水平趋于显著下降，尽管在大多数患者中仍高于正常范围。在我们的患者中，GHRH水平很高，证实了由p-GHRH-NET引起的异位肢端肥大症的诊断。其他诊断标准包括手术后肢端肥大症的缓解、组织样本中GHRH免疫染色阳性、肿瘤中GHRH的动静脉梯度、肿瘤组织中GHRH mRNA的检测和GHRH生物测定。如果对存在p-GHRH-NET有任何疑问，第一步是确定循环GHRH水平。图3显示了几个场景。

图3。不同的情况，应导致考虑诊断异位肢端肥大症。如果对存在外周GHRH或分泌GH的NET有任何疑问，第一步是确定循环GHRH水平。(NET:神经内分泌肿瘤，PitNET:垂体神经内分泌肿瘤)。

治疗及预后

唯一有效的治疗方法是手术切除原发肿瘤。虽然40-50%的患者在诊断时发生转移，但预后仍然良好，随访5年后生存率超过80%。其他NET的预后相似。当无法通过手术治愈时，生长抑素类似物可使肿瘤的GH释放正常化并减少分泌GHRH。在逃避或部分抵抗生长抑素拮抗剂的情况下，添加培维索孟（pegvisomant）可控制肢端肥大症并降低IGF-1的抗凋亡潜能。在2012年至2022年报告的15例IGF-1水平达到正常的患者中，有2例使用了这两种药物的联合治疗。尚未确定播散性转移性疾病的最佳治疗方法。除了长效生长抑素类似物的治疗外，还可以采用肽受体放射性核素治疗。

表2显示了通过Pubmed和Google Scholar搜索发现的2012年至2022年报告的患者特征。仅包括被诊断为高GHRH水平和/或GHRH免疫组化阳性的p-GHRH-NET患者。16例患者(包括我们的病例报告)中有11例术后治愈。在5名未达到缓解的患者中，3名患者患有转移性疾病，未接受p-GHRH-NET手术。其余2例患者中，1例为非典型肺类癌，术后未治愈，另1例为多发内分泌肿瘤。两名转移患者分别在24个月和156个月的随访后仍然存活。随访资料显示，16例患者中有13例的生存率为100%，中位时间为4年(R: 0.25-20年)。

p-GHRH-NET和多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)所致异位肢端肥大症

在MEN1的情况下，胃肠胰腺NET的外显率在30%到80%之间。pGHRH-NET在MEN1中有很好的描述。Borson-Chazot等报道，25例胰腺分泌GHRH肿瘤患者中有19例MEN1基因发生生发突变。异位肢端肥大合并胰腺分泌GHRH肿瘤患者应怀疑MEN1的诊断;因此，建议进行MEN -1基因检测。我们在2012年至2022年间发现了5例与MEN1相关的异位肢端肥大症。所有患者均有胰腺分泌GHRH肿瘤。

有趣的是，Seabrook等人最近发表了一个携带MAX基因致病性变异的多发性内分泌瘤家族的病例。其中一名家庭成员患有肢端肥大症、垂体肿大和嗜铬细胞瘤/神经节细胞瘤，其免疫组织化学GHRH阳性。另一位先前切除的嗜铬细胞瘤患者在其他NET中出现垂体肿大和IGF-1升高。作者建议将这种家族性综合症命名为MEN 5。

结论

我们回顾了异位肢端肥大症的谱，并提出了一些新的发现。自2013年Ramirez等人的最后一次综述以来，异位垂体腺瘤领域没有太大变化。外周分泌生长激素在这种罕见的疾病中仍然是不寻常的，神经元转分化理论已经挑战了下丘脑肢端肥大症的原始假设。然而，由p-GHRH-NET引起的异位肢端肥大症仍然是最重要的临床问题。如果我们排除1982年之前描述的患者，自GHRH发现以来，共有108例患者得到报道描述。根据最近10年的一系列研究，似乎很少有患者接受了不必要的垂体手术，并且在诊断时患有转移性疾病；更多的患者似乎也获得了缓解(表1)。垂体MRI的正确解释是诊断异位肢端肥大的关键决定因素;一个模棱两可或不一致的发现是怀疑产生GHRH的肿瘤的触发因素，而其通常很容易被发现。当怀疑异位肢端肥大症时，测量循环GHRH水平是一种有用和准确的诊断工具，但特别是在贫穷国家，并不总是可办到的。